Itt írjon a(z) Immunregulation_Krebs-ról/ről
Krebstherapie durch Hemmung der negativen Immunregulation
Inhaltsverzeichnis Contents
1. Einleitung
Im Jahr 2018 ging der Nobelpreis für Medizin an die Immunologen James P. Allison und Tasuko Honyo. Mit ihrer Entdeckung, dass bestimmte Proteine eine inhibitorische Wirkung auf das Immunsystem ausüben und dieses somit an der Bekämpfung von Tumorzellen hindern, begründeten sie ein neues Verfahren in der Krebstherapie.
Erste, auf den wissenschaftlichen Erkenntnissen dieser Forscher basierende Behandlungen werden bereits mit vielversprechenden Erfolgen eingesetzt.
2. Grundlagen der Körpereigenen Immunabwehr
Das Immunsystem ist bekannt für seine Rolle im erkennen und eliminieren von Krankheitserreger. Dabei ist es wichtig, dass zwischen körpereigen und fremd unterschieden werden kann. Das Immunsystem wird durch lymphatische Organe aufgebaut, welche im ganzen Körper verteilt sind.
Doch das Immunsystem ist nicht nur für die Erkennung und Vernichtung von Krankheitserregern zuständig, sondern auch für die Beseitigung von gealterten und geschädigten Zellen verantwortlich. Bei der Erkennung von Krankheitserreger oder geschädigten Zellen muss der Körper sofort reagieren, um eine Erkrankung zu verhindern, bzw. eine Infektion einzudämmen.
2.1 gesunder Organismus
Das Immunsystem wird in angeborene (unspezifische) Immunabwehr und in erworbene (spezifische) Immunabwehr unterteilt. Um den Körper vor Infektionen und Krankheiten zu bewahren, werden fremde Mikroorganismen von der spezifischen oder von der unspezifischen Abwehr abgewehrt. Diese beiden Formen der Abwehr laufen dabei parallel zu einander ab, um den Körper optimal zu schützen.
2.1.1 Spezifische Immunabwehr
Als spezifische Immunabwehr versteht man den Teil der Immunabwehr, der gezielt auf bestimmte Krankheitserreger reagiert. Dabei werden körperfremde Zellen durch die an ihrer Oberfläche tragenden Antigenen schnell erkannt und können so aufgespürt und vernichtet werden.
Humorale Immunantwort Bei der humoralen Immunantwort handelt es sich um einen Teil der Immunreaktion, bei der Antikörper, die in den Körper eindringende Antigene erkennen und unschädlich machen. Die Antikörper binden sich an die Antigene der Krankheitserreger und sorgen dafür, dass diese unschädlich gemacht werden. Jeder Antikörper bindet zu einem bestimmten Antigen.
Als erster Schritt erkennen Makrophagen die Krankheitserreger als körperfremd, was dazu führt, dass sie von ihnen aufgenommen werden. Anschliessend werden die T-Helferzellen auf die entdeckten Erreger aufmerksam gemacht, wodurch diese mit den antikörperproduzierenden B-Lymphozyten Kontakt aufnehmen und diese dadurch aktivieren. Dies führt dazu, dass die B-Lymphozyten B-Plasmazellen anfertigen, welche für die Produktion von Antikörper zuständig sind. Parallel zu den B-Plasmazellen werden einige B-Gedächtniszellen produziert, die im Falle einer erneuten Erkrankung, schneller reagieren können, da die Krankheit schon bekannt ist. Die Produktion von den Antikörpern wird angekurbelt und genau an die gefundenen Antigene angepasst. Am Ende der humoralen Immunantwort binden die Antikörper an die Antigene der Krankheitserreger, wodurch diese für die Zellen der zellulären Immunantwort gekennzeichnet sind, die den Erreger weiter bekämpfen. Die Krankheitserreger können auch direkt von den B-Lymphozyten erkannt werden und ohne die Hilfe von den T-Helferzellen B-Plasmazellen und dadurch passende Antikörper bilden.
Zelluläre Immunantwort Die Zelluläre Immunantwort hat die Aufgabe, die Erreger zu vernichten. Durch Phagozytose werden intrazelluläre Pathogene vernichtet, durch zytotoxische T-Zellen (CTL) oder durch natürliche Killerzellen werden infizierte Zellen direkt abgetötet. Dies sind wichtige Vorgänge, um den Körper vor Infektionen zu schützen.
Bakterien mit einer Schleimkapsel oder intrazelluläre Mikroorganismen müssen erst durch Antikörper lokalisiert werden, um anschliessend durch Makrophagen aufgenommen und phagozytiert zu werden. Im Falle von intrazellulären Mikroorganismen kann es sein, dass die Makrophagen getötet werden.
CTL töten die Zielzelle direkt ab. Dafür müssen sie die Antigene an der Zielzelle so wie den MHC-1- Rezeptor erkennen. In diesem Prozess werden sie aktiviert und produzieren T-Gedächtniszellen, welche zum Teil lebenslang im Blut vorhanden bleibt. Dadurch wird der Körper gegen eine bestimmte Krankheit immun. Dies bedeutet, dass bei einer erneuten Infektion mit derselben Krankheit, die Zielzelle direkt erkannt und abgetötet werden kann. Die CTL schütten Cytokinine aus, welche an die Zielzelle anhaften und dessen Zelltod herbeiführen.
2.1.2 Unspezifische Immunabwehr
Die erste Instanz des angeborenen Immunsystems, welche ein Krankheitserreger überwinden müssen, um in den Körper einzudringen, ist die Haut. Dafür bilden Epithelzellen mit ihren Tight-Junctions eine mechanische Barriere. Eine weitere wichtige mechanische Barriere sind der Schleim (Mukus), welche die Schleimhäute überziehen. Diese enthalten antibakterielle Peptide und Enzyme, die die Eigenschaft besitzen, die Zellwand der Bakterien zu beschädigen. Sie wirken nicht nur gegen Bakterien, sondern auf ein breites Spektrum von Erregern (Blum und Müller-Wieland, 2018).
Bei einer viralen Infektion wird die Ausbreitung der Infektion verhindert, in dem ein antivirale Programme in den benachbarten Zellen aktiviert werden. Die Zellen werden so auf die Erreger vorbereitet (Blum und Müller-Wieland, 2018).
3. Pathophysiologie von Krebs
Als Krebs bezeichnet man verschiedene Krankheiten, welche ähnliche Merkmale haben.
3.1 Ursachen von Krebs
Die Hauptursachen für Tumorbildung und dadurch für die Entstehung von Krebs sind chemische Noxen oder ungesunde Lebensgewohnheiten. Diese beiden Faktoren stehen dabei oft in engem Zusammenhang. Zu den chemischen Noxen gehören beispielsweise Tabakrauch, Asbest, Aflatoxine oder Hormone. Während man Fehlernährung, Verminderte körperliche Aktivität und Alkoholkonsum zu den Lebensgewohnheiten zählt, die in Verbindung mit dem Entstehen von Krebs stehen (Blum und Müller-Wieland, 2018).
3.2 Entstehung von Krebs
Krebs ist eine Krankheit, welche die Erbsubstanz betrifft. Durch andauernde Ansammlung von Genveränderungen kommt es zum Verlust der Homöostase, dem Gleichgewicht des Inneren Milieu. Die Entstehung von Krebs ist auf eine Kombination von genetischen und epigenetischen Veränderungen, dabei handelt es sich um Veränderungen an der DNS oder am Chromatin durch Methylierung oder Acetylierung. Dies führt zu einschneidenden Veränderungen der Genexpression (Blum und Müller-Wieland, 2018)
Im Allgemeinen sind Mutationen, Amplifikationen oder Translokationen für die Genveränderung verantwortlich. Auf diese Weise können Veränderungen in wichtigen regulatorischen Funktionen zur Bildung von Tumoren führen. Tritt die Veränderung an Protoonkogenen auf, welche für das normale Zellwachstum so wie für das codieren von Proteinen verantwortlich sind, kann es zur gesteigerten Expression oder dauerhafter Aktivierung kommen. Die Zelle wächst darauf vermehrt, wodurch es zur Tumorbildung kommt. Dabei reicht es bereits, wenn nur ein Allel der Zelle von der Mutation betroffen ist (Blum und Müller-Wieland, 2018).
Als Gegenspieler der Protoonkogenen gibt es die Tumorsuppressor-Gene. Diese sind verantwortlich für die Einschränkung des Zellwachstums. Ein Verlust ihrer Funktion begünstigt die Tumorbildung, da das Zellwachstum nicht mehr gehemmt wird. Bei dieser Mutation müssen jedoch im Gegenteil von den Protoonkogenen beide Allele der Zelle betroffen sein, um einen vollständigen Verlust der Funktion herbeizuführen (Blum und Müller-Wieland, 2018).
Des Weiteren wird der natürliche programmierte Zelltod einer Zelle umgangen. Dieser Vorgang wird im normalen Fall durch spezifische Signale eingeleitet und führt letztendlich zum Abbau der DNS im Zellkern. Dieser Vorgang wird jedoch durch die Krebszelle umgangen, die die Zelle nicht sterben will. Die Regulation der Apoptose (programmierter Zelltod) wird durch die Bcl-2 (ein intrazelluläres Protein) vorgenommen. Einige Bcl-2 stimulieren den programmierten Zelltod, während andere diesen verzögern. In vielen Tumorzellen kann eine Überstimulation vom Protein Bcl-2 nachgewiesen werden (Blum und Müller-Wieland, 2018).
Die normale Zellalterung ist bei Krebszellen ebenfalls gestört. In normalen physiologischen Fall gehen somatische Zellen nach etwa 50- 100 Zellteilungen in einen Ruhezustand über, was als Zellalterung verstanden wird. Es wird also verdeutlicht, dass Krebszellen Zellen sind, die nicht sterben wollen (Blum und Müller-Wieland, 2018).
3.3 Rolle des Immunsystems bei Krebs
Im normalen Fall kann das Immunsystem veränderte Zellen wie Krebszellen in fast allen Fällen erkennen und vernichten. Da Tumorzellen eigene Körperzellen sind, haben sie viele Merkmale des Gewebes, dies Erschwert es der Abwehr diese Zellen zu erkennen. Es ist dem Immunsystem nicht mehr möglich defekte Merkmale zu erkennen. Dadurch, dass sich Krebszellen schnell verändern können, können geschädigte Merkmale verloren gehen oder versteckt werden. Dies sind zufällige Veränderungen, die auf keinen Schaden des Immunsystems zurück zu führen ist.
3.4. T-Zellen und Krebs
Zytotoxische T-Zellen erkennen und zerstören von Viren befallene sowie geschädigte Körperzellen. Sie können auch Tumorzellen zerstören. Man unterscheidet T-Helfer-Zellen und Regulatorische T-Zellen. Sie sorgen dafür, dass das Immunsystem nicht auf den eigenen Körper losgeht. Die Schutzfunktion dieser T-Zellen kann ein Problem darstellen, denn regulatorische T-Zellen verhindern unter Umständen eine Immunantwort auf Tumorzellen, welches dann Krebs auslöst.
4. Checkpoints des Immunsystems: CTLA4, PD1, PDL1
CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte associated antigen 4 = "cytotoxisches Lymphozyten assoziiertes Antigen 4") und PD-1 (programmed death 1 ="programmierter Tod 1") sind Checkpunkte des Immunsystems, die sich in früheren Studien als negative Regulatoren der T-Zellen herausgestellt haben. Um die Autoimmunität zu verhindern, gibt es unzählige Checkpunkte im Immunsystem, die die Aktivierung der T-Zellen regulieren. CTLA 4 ist der wichtigste der Checkpunkte. Es blockiert falsch reagierende T-Zellen beim ersten Schritt der T-Zellen Aktivation, bereits im Lymphknoten. PD-1 wirkt in späteren Schritten der Immunantwort, vor allem in peripherem Gewebe. Wenn diese Checkpunkte unterdrückt werden, kann man die Aktivation der T-Zellen verstärken, was man heutzutage in der Immuntherapie einsetzen kann (Buchbinder und Desai 2016).
4.1. CTLA-4 Signalweg
CTLA-4 ist homolog zu CD28 (ein Oberflächenmolekül an der Oberfläche der T-Zellen, welches: zur Proliferation von T-Zellen führt, zur Differenzierung durch Produktion von Interleukinen, zu gesteigertem Energie-Metabolismus und zum Einbau von Genen zur Steigerung des Zellüberlebens). CD28 wird zur Aktivation der T-Zellen benötigt. Dabei binden sich spezifische Moleküle B7-1(CD80) oder B7-2(CD86) an die Antigen präsentierende Zelle mit CD28 Molekülen an der T-Zellen-Oberfläche. Dieser Vorgang löst die Aktivation der T-Zellen aus(Buchbinder und Desai 2016).
CTLA-4 hat eine wesentlich höhere Affinität zu B7 als CD28. Dies führt zu einer kompetitiven Bindung. Das Verhältnis der Bindung von CTLA4 zu B7 und CD28 zu B7 bestimmt somit ob eine T-Zelle aktiviert wird. Außerdem gibt es Hinweise darauf, dass die Bindung CTLA4:B7 zur Produktion von inhibitorischen Signalen führt, die die Bindung von CD28 an B7 unterbindet, wie in etwa die direkte Hemmung am T-Zellen Rezeptor, die Hemmung von CD-28 oder eine Steigerung der T-Zellen Mobilität, wodurch sie weniger mit den antigenpräsentierenden Zellen interagieren können (Buchbinder und Desai 2016).
In inaktiven T-Zellen befindet sich CTLA-4 besonders in intrazellulären Kompartimenten. Durch spezifische Signale der T-Zellen Rezeptoren und der CD28:B7 Bindung kommt es zur verstärkten Exozytose von CTLA-4 beinhaltenden Vesikeln. Je stärker das Signal, umso mehr CTLA4 wird per Translokation zur Zelloberfläche befördert (Buchbinder und Desai 2016).
CTLA-4 wird außerdem mehr von Regulativen T-Zellen (Tregs) expressiert. Da Tregs zur Kontrolle der Effektor-T-Zellen dienen, spielt auch dies eine wichtige Rolle in der Regulierung (Buchbinder und Desai 2016)).
4.2. PD-1 Signalweg
PD-1 gehört zu derselben Rezeptorfamilie wie CD28:B7. Die T-Zell Aktivierung wird durch Bindung von PD-1 an seine Liganden PDL-1 oder PDL-2 unterdrückt. Es ähnelt dem CTLA-4 Signalweg. Durch die Bindung wird die Interferon Produktion, ein Tumor Nekrose Faktor und die Interleukin Produktion unterdrückt, außerdem wird das Überleben von T-Zellen verringert(Buchbinder und Desai 2016).
Die Signale von PD-1 unterbinden die Phosphorylierung von T-Zellen-Rezeptoren-Schlüsselmediatoren, wodurch weniger T-Zellen aktiviert werden. PD-1 Expression ist ein Hinweis auf T-Zellen, die oft stimuliert wurden, was besonders während chronischen Infektionen und Krebs auftritt und auf T-Zell Dysfunktion hinweist. PD-1 kommt vor allem an der Oberfläche aktivierter T-Zellen, B-Zellen und myeloider (Knochenmarks-) Zellen vor und wirkt in der Effektor Phase der T-Zellen(Buchbinder und Desai 2016).
4.3. PDL-1
PDL-1 ist ein Ligand von PD-1, welcher vor allem in Tumorzellen auftritt (Buchbinder und Desai 2016).
4.4 Unterschiede PD-1 und CTLA-4 Liganden
Die Liganden für PD-1 sind bevorzugt in Leukozyten, nicht-haematopoetischen Zellen und nicht-lymphoidem Gewebe und können durch Zytokine in parenchymale Zellen gelangen. PDL-1 und PDL-2 sind wesentlich öfter zu finden als B7 Liganden für CPLA-4. PDL-1 kann man außerdem in vielen verschieden Tumorgeweben finden, es ist verbunden mit einer höheren Anzahl tumor-infiltrierender Lymphozyten und einer schlechteren Prognose. PDL-2 kann man in dendritischen Zellen und Monozyten finden, können aber in vielen Immun- und Nichtimmunzellen vorkommen. PD-1 hat eine höhere Affinität zu PDL-1 und resultiert in den unterschiedlichen Immunantworten der Liganden. Die Liganden für CTLA4 findet man vorallem in Lymphknoten und Milz. Dadurch, dass es mehrere Liganden für PD-1 gibt, gibt es auch eine höhere Variabilität an Effekten auf die Immunantwort, je nachdem welcher Rezeptor gebunden wird. Die PD-1 PDL-1/PDL-2 Bindung hemmt die Immunantwort der T-Zellen, die bereits in einer Effektor-T-Zellen-Antwort integriert sind. Dadurch haben wir ein eingeschränkteres Spektrum der T-Zell-Aktivation, verglichen mit der CTLA-4 (Buchbinder und Desai 2016).
5. Immuntherapien gegen Krebs
Die Immuntherapie von Krebs hat in den letzten Jahren enorme Fortschritte gemacht, Ziel dieses Abschnittes ist es, die Immuntherapie im Allgemeinen besser verständlich zu machen.
Die Immuntherapie von Krebs ist eine relativ neue Methode, die erst seit 1950 Beachtung bekommen hat. In den 1970er und 1980er Jahren wurde aktiv nach Antikörpern auf bestimmte Tumore gesucht, die sich im Serum von Tumorpatienten an die Tumorzellen binden. Außerdem auch nach Lymphozyten die, durch Interleukin-2 oder Lectin aktiviert, Tumorzellen in vitro gezielt angreifen. Seitdem hat sich in der Entwicklung viel getan und viele Menschenleben konnten durch die Forschung gerettet werden. Das eigentliche Ziel der Immuntherapie bei Krebs ist die positive bestärkende oder negativ regulierende Beeinflussung des Immunsystems, wie eben durch Hemmung der negativen Immunregulation (Kirkwood et al., 2012).
Bereiche in denen Immuntherapie in der Klinik angewandt wird und besondere Bedeutung besitzt sind unter anderem Leberzellenkrebs, Prostatakrebs, Eierstockkrebs, Lungenkrebs, Melanome. Sie ist effektiver im Anfangsstadium, als im fortgeschrittenem Stadium. Das Hauptziel ist die Entwicklung von Impfstoffen, da sie ein breites Spektrum bieten und vielfältig eingesetzt werden können. Impfstoffe dienen in der Immuntherapie nicht nur zu Prävention sondern auch zur aktiven Bekämpfung im fortgeschrittenen Stadium von Krebs. Allerdings hatten Impfstoffe bisher nicht viele positive Ergebnisse bei Patienten im fortgeschrittenem Stadium. Monoklonale Antikörper gegen Checkpunkte im Immunsystem haben eine viel bedeutendere Rolle bekommen. In der Therapie von Melanomen konnte die Inhibition von CTLA-4 zu besonderen Ergebnissen führen, die zu einer höheren Überlebenschance führten. In Zukunft gibt es wahrscheinlich mehr kombinierte Arten der Immuntherapie. Man verbindet demnach beispielsweise Impfungen und Immunmodulatoren. Durch die kombinierte Therapie können dann weitere Forschungen angestellt werden, die zur genaueren Bestimmung von Biomarkern der Immunantwort führen (Kirkwood et al., 2012).
6. Checkpoint Inhibitoren
6.1. Entdeckung der Checkpoint-Inhibitoren
Checkpoint-Inhibitoren sind monoklonale Antikörper, welche einen durch Tumorzellen oder durch Antigen-präsentierende Zellen vermittelten immunsuppressiven Effekt sogenannter Immun-Checkpoints wieder aufheben. Somit zielt die von J. Allison und T. Honjo entdeckte Immun-Checkpoint Inhibition nicht auf die Tumorzellen als solche, sondern auf das Immunsystem selbst, genauer gesagt, auf die molekularen Bremsen desselben: CTLA- 4 und PD-1. Das grundlegende Experiment, mittels eines spezifischen Antikörpers gegen CTLA-4 („Anti-CLA-4“) diese molekulare Blockade zu lösen, führte Allison bereits 1994 durch: Mit Anti-CTLA-4 behandelte tumorerkrankte Mäuse wurden geheilt, nicht behandelte Kontrollmäuse zeigten große Tumore. Eine 2010 veröffentlichte medizinische Studie, derzufolge Patienten mit metastasiertem Melanom nach einer Anti-ACLA-4 Behandlung eine deutlich längere Lebenserwartung hatten, führte bereits 2011 zur Zulassung eines ersten Immuntherapeutikums zur Behandlung inoperabler metastasierter Melanome (Schumacher, 2018). Den Nachweis, dass Checkpoint-Inhibitoren auch in der Therapie weiterer menschlicher Krebserkrankungen genutzt werden können, erbrachten wissenschaftliche Arbeiten T. Honjos. In Tiermodellen konnte nachgewiesen werden, dass durch die Blockade des von ihm 1992 identifizierten und ebenfalls als Bremse der T-Zell-Aktivierung wirkenden PD-1 sich vor allem fortgeschrittene Melanome, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs, Nierenzellkrebs und Morbus Hodgkin wirksam bekämpfen lassen (Schumacher, 2018). Mit diesen Arbeiten war das Fundament für ein umfangreiches Studienprogramm am Menschen gelegt.
6.2. Wirkungsmechanismus der Checkpoint-Inhibitoren
Das gemeinsame Wirkprinzip der pharmakologischen Gruppe der Checkpoint-Inhibitoren ist die Reaktivierung bestehender, aber vormals supprimierter Immunantworten. Sie heben also die immunsuppressive Wirkung der Aktivierung von Checkpoints auf die Effektorzellen durch von Tumorzellen sezernierte spezifische Liganden auf (Wilden et al, 2016). Die Wirkung der Checkpoint-Inhibitoren besteht zum einen in der Blockade der Interaktion zwischen den Rezeptoren auf T-Zellen, an die sie binden und ihren physiologischen Liganden auf Antigen-präsentierenden Zellen. Dies führt zur Aufhebung des inhibitorischen Signals, welches durch die Bindung des Checkpoint-Moleküls an seinen Liganden in die T-Zelle vermittelt wird. Mittels dieser Unterbrechung einer Rezeptor-Liganden-Bindung kann die Zelle wieder ihre Effektor-Funktion ausüben (Wilden et al, 2016; Schadendorf und Jäger, 2014). Zum anderen kommt es zu einer gezielten Opsonierung von auf ihrer Oberfläche Antikörper bindenden Zellen durch das Immunsystem entweder über Komplement-vermittelte Lyse oder Phagozytierung. Damit werden vormals abgeschaltete T-Zellen aus dem Organismus eliminiert. Mit der Lyse dieser immunregulatorischen Zellen wird die Expansion neuer tumor-spezifischer T-Zellen möglich, können inaktivierte T-Zellen meistens doch eine aktiv regulierende, immunsuppressive Wirkung haben (Wilden et al, 2016).
6.3. Checkpoint-Inhibitoren im klinischen Einsatz - zugelassene Medikamente
Für beide Checkpoints CTLA4 und PD1 sind heute spezifische Inhibitoren bei unterschiedlichen Tumoren zugelassen. Einige Checkpoint-Inhibitoren sind imstande, über die Blockade von CTLA-4 und PD-1 hinaus bereits auf einer früheren Ebene Liganden wie PD-L1 abzufangen. Eine Kombination beider Checkpoint-Inhibitoren im Sinne einer dualen Checkpoint-Blockade (PD-1 und CTLA-2) wird beim malignen Melanom verabreicht (Ipilimumab, Nivolumab) (Holzhauer, 2018).
6.3.1. Anti-CTLA-4 (Ipilimumab)
Die Entkopplung des CTLA-4 durch Ant-CLA-4 von der nachgeschalteten Signalkette führt über die Aufhebung der physiologischen Bremsfunktion zu einer Förderung der T-Zell-Aktivierung und einer Verstärkung tumorspezifischer Immunreaktionen (Schadendorf und Jäger, 2014).
Ipilimumab wirkt primär an der immunologischen Synapse zwischen T-Zelle und Antigen-präsentierender Zelle. Die Induzierung von ClA-4 erfolgt vor allem durch zytotoxische T-Zellen (CTL) im Zuge der Aktivierung und klonalen Expansion auf T-Zellen. Mit hoher Affinität bindet es an B7-1 (CD80) und B72 (CD86) und fungiert damit als kompetitiver Inhibitor des kostimulatorischen Signals, das die T-Zelle mittels Ligation von CD28 durch CD80/ CD86 empfängt. Je weiter die T-Zell-Aktivierung fortschreitet, desto mehr nimmt die Expression von CTLA-4 auf der Oberfläche aktivierter T-Zellen zu, die dann lediglich noch eine geringe Effektor-Funktion haben („erschöpfte“ T-Zellen ). Simultan bilden sich verstärkt regulatorische T-Zellen (Treg). Je mehr CTLA-4 diese Zellen exprimieren, desto wirksamer ist die Blockade durch Anti-CTLA-4 und Depletion. Erschöpfte T-Zellen werden durch Inhibition des CTLA-4-Signals wieder aktivierbar durch Antigen-präsentierende Zellen (APC). Mittels des Antikörper-vermittelten Zelltods (ADCC, antibody-dependant cellular cytotoxity) werden außerdem stark CTLA-4-positive Treg abgetötet (Wilden et al, 2016).
6.3.2. Anti-PD-1 (Nivolumab - Opdivo; Pembrolizumab - Keytruda)
Mit zunehmender klonaler Expansion exprimieren T-Zellen auch verstärkt den inhibitorischen Rezeptor PD-1. Exprimieren Tumorzellen zeitgleich den Liganden von PD1 (PD-L1), werden T-Zellen unmittelbar bei Antigen-Erkennung durch Bindung von PD1 auf T-Zellen an PD-L1 auf Tumorzellen in ihrem Wirkmechanismus gehemmt. Anti-PD-1 blockiert den inhibitorischen Effekt von PD-L1 auf T-Zellen (Wilden et al, 2016). Im Unterschied zu den Liganden von CTLA-4 befinden sich die Liganden von PD-1 (PD-L1/B7-H1 (CD274) und PD-L2/B7- DC (CD273) nicht primär auf Antigen-präsentierenden Zellen, sondern auf der Oberfläche verschiedener Leukozytenarten und maligner Zellen. (Wilden et al, 2016; Moehler und Foerster, 2019) Es wird vermutet, dass der wesentliche Wirkmechanismus von Anti-PD1 in der Wiederherstellung des zytotoxischen Effekts von T-Zellen im Tumor selbst liegt und nicht in der Modulation der Antigen-Präsentation, da die Tumorzelle durch die Expression von PD-L1 ihre immunologische Vernichtung genau in dem Moment verhindert, in dem sie von einer T-Zelle angegriffen wird (Wilden et al, 2016).
6.3.3 PD-L1-Inhibitoren
Während PD- L2 von Tumoren und APC exprimiert wird, kommt PD- L1 auf verschiedenen Zelltypen vor. Antikörper gegen PD- L1 befinden sich in der klinischen Entwicklung(Atezolizumab, Avelumab, Durvalumab) (Foerster und Moehler, 2019).
6.3.4 Checkpoint-Inhibitoren in der klinischen Entwicklung
Neben CTLA-4 und PD-1 gibt es zahlreiche andere immunregulatorische Oberflächenmoleküle auf T-Zellen. Gegen eine große Zahl dieser Moleküle existieren bereits Antikörper, die klinisch evaluiert werden ( z.B. Anti-LAG-3, Anti KIR, Anti-IDO oder stimulatorische Antikörper gegen kostimulatorische Rezeptoren: Anti-CD 137, Anti-CD40, Anti-CD134). Dies gilt auch für einige Liganden dieser Moleküle, vor allem, wenn diese, wie PD-L1 eine Überexprimierung auf Tumorzellen und regulatorischen Immunzellen zeigen (Wilden et al, 2016) Der Einsatz von SHP2- Inhibitoren (Protein- Tyrosin-Phosphatase) könnte gegen aggressive und bislang schwer therapierbare Tumore der Pankreas und der Lunge wirken. Dies demonstrierte ein Team der Technischen Universität München im Maus-Modell und an Patientenproben.
7. Behandlung: Die klinische Effektivität der Checkpoint-Inhibitoren
Mit Ipilimumab steht erstmals der erste systemische Immunmodulator zur Therapie des malignen Melanoms zur Verfügung. Im Vergleich zu einer experimentellen Impfstoff-Kontrolle zeigt der Einsatz von Anti-CTLA-4 erstmals eine deutliche Verlängerung der Überlebensrate von 6,4 auf 10,1 Monaten bei Patienten mit vorbehandeltem, fortgeschrittenem Melanom. Die 1-Jahres-Überlebensrate verbesserte sich von 25% auf 46%, die 2-Jahresüberlebensrate von 14% auf 24%. Die Therapie hilft primär Patienten mit niedriger Tumorlast und/oder einem langsamen Erkrankungsfortschritt(Wilden et al, 2016; Cosgarea et al, 2017).
Zur richtigen Induzierung der Checkpoint Inhibitoren in den Organismus ist es entscheidend den richtigen Ort der Injektion zu wählen und die richtige Dosis zu verabreichen.
In Studien wurde bewiesen, dass eine höhere Dosis anti-CTLA-4 bessere Ergebnisse, als auch eine höhere Lymphozytenzahl liefert. Dabei wurden Patienten Dosiswerte von 0,3; 3 und 10 mg/kg Ipilimumab verabreicht, wobei die höchste Dosis die besten Ergebnisse erzielte. Um Effektor T-Zellen besser zu beeinflussen wird außerdem auch eine höhere Dosis benötigt, denn in Studien waren normale T-Zellen mehr empfindlich auf anti-CTLA-4, während Effektor T-Zellen eine größere Toleranz zeigten (Francis and Thomas, 2017).
In Studien mit PD-1 gab es allerdings gemischte Ergebnisse, bei denen Patienten mit Prostatakrebs, Lungenkrebs und fortgeschrittenen Melanomen anti-PD-1-Nivolumab je unterschiedliche Ergebnisse zeigten. In einer Studie wurden 10mg/Kg verabreicht und es gab keine Hinweise auf Relevanz der Dosis oder Interferenzen. In einer anderen Studie wurden Patienten mit Melanomen alle 2 Wochen mit 10mg/Kg Nivolumab behandelt, und zeigten deutlich bessere Ergebnisse als die mit geringeren Dosen (Francis and Thomas, 2017).
In anderen Krebstypen konnten Dosen ab 1mg/Kg Körpergewicht bereits eine sehr effektive Wirkung zeigen. Die Ergebnisse bei höheren Dosen waren nicht signifikant(Francis and Thomas, 2017).
Eine subkutane Injektion von anti-CTLA-4, mit der Verwendung von langsam freisetzenden Faktoren zeigte außerdem gute Ergebnisse. In Studien mit Mäusen konnte außerdem bewiesen werden, dass peritoneale Injektionen eine geringere Dosis mit besseren Ergebnissen erzielt, als eine höhere Dosis von intravenösen Injektionen(Francis and Thomas, 2017).
Die Kombinationstherapie von Ipilimumab und Vemurafenib (BRAF-Inhibitor) bei Patienten mit BRAF-mutierten Tumoren wurde wegen der Lebertoxizität zunächst wieder verlassen. Dies gilt auch für eine Behandlung mit dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib in Kombination mit Ipilimumab und Trametinib (MEK-Inhibitor) (Wilden et al, JDGG S. 689); Cosgarea et al, 2017). Doch zeigen die Daten zweier Studien zu Monotherapien (jeweils mit Dabrafenib oder mit Vemurafenib) einen signifikanten Vorteil der Kombinationstherapie von Dabrafenib und Trametinib im Blick auf die Gesamtüberlebensrate: Überlebenzeit von median 26,2 Monaten und eine 3 Jahres-Überlebensrate von 44%. (Vollmer, 2017)
Beide Anti-PD-1 Antikörper (Pembrolizumab-Ketytruda und Nivolumab-Opdivo zur Erstlinientherapie bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom zugelassen, können ebenfalls die Gesamtüberlebensrate deutlich steigern: Klinische Studie belegen, dass 44% der Patienten auf die Therapie mit Nivolumab ansprechen, nach einem Jahr beträgt die Überlebensrate 62-73%. Die Daten für Pembrolizumab sind ähnlich. Verglichen mit Anti-CTLA-4 (Ipilimumab) ist das Therapieansprechen unter Anti-PD-1 schneller und auch für Patienten mit hoher Tumorlast besser und das Gesamtüberleben länger. (Wilden et al, 2015) Eine Kombinationstherapie mit Ipilimumab und Nivolumab beim metastasierten Melanom zeigt in dieser Form bislang nie dagewesene progressionsfreie Überlebensraten (medianes progressionsfreies Überleben von 11,5 Monaten, 1- und 2-jahres-Überlebensraten von 88% bzw. 79%).
8. Chancen und Risiken der Krebstherapie durch Hemmung der negativen Immunregulation
Über die in Studien belegten eindrucksvollen klinischen Vorteile für das Langzeitüberleben hinaus sind eine Reihe weiterer Vorteile der auf negativer Immunregulation beruhenden Therapie zu nennen. Im Unterschied zu einer nach der Behandlung abgeschlossenen Strahlen- oder Chemotherapie wirkt die Checkpoint-Hemmung systemisch und längerfristig. Das Immunsystem „lernt“ während der Behandlung, wie es Tumorzellen aus eigener Kraft nachhaltig bekämpfen kann, Gedächtniszellen werden ausgebildet. So genießt der Patient nach einer erfolgreichen Behandlung einen gewissen Schutz. Auch bei einem Wiedererscheinen sich im Körper noch verbergender Tumorzellen, ist das nunmehr trainierte Immunsystem imstande, diese zu vernichten. Zudem gibt es aller Voraussicht nach gegen die Therapie keine Resistenzen. Außerdem agieren Checkpoint-Inhibitoren im Gegensatz zu Zytostatika, die bei ihrem Angriff auf sich schnell teilende Zellen nicht zwischen körpereigen und körperfremd differenzieren, trotz ihrer systemischen Wirkung viel zielorientierter. Somit sind die Nebenwirkungen weniger stark als bei einer Chemo- oder Strahlentherapie und die Lebensqualität ist infolgedessen höher. Andererseits können Nebenwirkungen auftreten. Hierbei handelt es sich primär um Autoimmunreaktionen, sogenannte „immunvermittelte unerwünschte Wirkungen“ (irAEs, immune related adverse events), die aufgrund der polyvalenten Immunaktivierung durch Checkpoint-Hemmer auftreten wie beispielsweise eine immunvermittelte Kolitis, Exantheme, Hypothyreose, Nebenniereninsuffizienz oder Hepatitis. Allerdings sind sie meist reversibel und beeinflussen den Therapieerfolg nicht negativ (Koelzer et al, 2016; Wilden et al, 2016). Abschließend zu klären ist auch, warum nur ein Teil der Patienten auf die Medikamente an- spricht und warum manche Patienten immunassoziierte Nebenwirkungen zeigen, was das Vorhandensein prädiktiver Marker, die eine Patientenauswahl ermöglichen würden, wünschenswert erscheinen lässt. Im Blick auf die vielen nicht auf eine Monotherapie ansprechenden Personen werden zurzeit weitere Kombinationstherapien klinisch geprüft (Kobold et al, 2015).
9. Ausblick
Eingeleitet durch die Entwicklung der Checkpoint Inhibitoren stellt die Krebsimmuntherapie den wesentlichen medizinischen Durchbruch in der Krebsmedizin der letzten Jahre dar. Checkpoint hemmende Antikörper haben nicht nur bereits eindeutig eine beeindruckende positive Wirkung hinsichtlich des Langzeit-Überlebens bei recht guter Lebensqualität krebs- kranker Patienten bewiesen. Erstmals spricht auf die neuen Checkpoint- Hemmer ein relevanter Teil der Patienten an und bei diesen sind in der Regel lang andauernde Remissionen bis zur Heilung nachweisbar. Zudem helfen Checkpoint Inhibitoren auch zu begreifen, auf welche Art und Weise das Immunsystem Tumore bekämpfen kann und welche Merkmale im Tumorgewebe dabei von Bedeutung sind. So wächst die wissenschaftlich durchaus zu begründende Hoffnung, dass auch im Blick auf bislang gegenüber der Immuntherapie als resistent geltende Krebserkrankungen (Pankreaskarzinom, Glioblastom) ein immuntherapeutischer Ansatz entdeckt oder weiterverfolgt werden kann und weitere wertvolle Strategien im Kampf gegen den Krebs entwickelt werden.
10. Literatur- und Quellenverzeichnis
10.1 Fachartikel
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