Itt írjon a(z) Immuntherapie-ról/rőlDie ersten frühen Bahnen der Immuntherapie wurden schon im vorherigen Jahrhundert gelegt. Antibiotika und anderen spezifische Medikamente waren noch unentdeckt, und so verließ sich die Medizin auf die Selbstheilungsfunktion des Körpers. Aus dieser Idee wurde nach und nach eine eigene Wissenschaft.
1.a Immuntherapie bei Krebs, die aktive spezifische Immuntherapie
Diese Form der Therapie wird oft auch als Krebsimpfung oder Tumorvakzine benannt. Die aktive spezifische Immuntherapie mit virusmodifizierten Tumorzellen – kurz: ASI ist die Injektion eines individuell hergestellten Impfstoffes beziehungsweise eines inaktivierten Antigens. Die Antigene werden aus dem operativ entfernten Tumorgewebe entnommen und isoliert. Ziel dieses Verfahrens ist die Immunisierung der Tumorzellen durch die Induktion einer gegen den Tumor gerichteten Immunantwort aber auch die spezifische oder unspezifische Modulation des Immunsystems wodurch ein zytotoxischer Mechanismus hervorgeht. Für eine erfolgreiche Tumorzerstörung wird durch die ASI ein immunologisches Gedächtnis geschaffen, welches von langer Lebensdauer geprägt sein soll. Dieses Gedächtnis hat bestenfalls eine präventive Schutzfunktion vor Neuerkrankungen. Dieser komplexe Mechanismus richtet sich gegen das erkrankte Tumorgewebe des Patienten. Zum Einsatz kommt bei der Vakzination eine Kombination aus autologen dentritischen Zellen mit einem oder mehreren Adjuvantien (wie beispielsweise abgeschwächten Tuberkelbakterien – BCG, oder in vitro-chemisch veränderte Tumorzellen). Durchaus werden auch Zytokinogene in Tumorzellen injiziert, was die zelluläre Immunantwort intensiviert. Als Tumorvakzine werden je nach Krankheit und Tumorstadium verschiedene Stoffe verwendet. Ein weit verbreitetes Injektionsmittel sind die TAA. Diese werden nach ihren typischen Immunantworten kategorisiert: humoral oder zellulär oder aufgrund ihres Gewebsexpressionsmusters oder Entwicklungsursache. Vermittelt werden diese Antigene durch die CD4-T-Helferzellen oder CD8-T-Helferzellen.Bis heute ist es jedoch noch ungewiss, welche Immunreaktion eine erfolgreiche Tumorabstoßung nach einer Vakzinierung auslöst. Klar ist nur, dass der humoralen Immunantwort keine wichtige Rolle zuteil kommt. Neben Kategorien lassen sich die TAA auch in Gruppe klassifizieren, in sogenannte Antigenformate: o Proteine§ Sind mutationslose Autoantigene § Werden von Tumorzellen exprimiert§ Bei Injektion in Form von autologen oder gereinigten Proteinen§ Eher schwach auf normalen Zellen vorhanden (zum Beispiel: MAGE (Melanom-associated-antigen) GAGE )§ Von Tumorzellen werden auch gewebsspezifische Antigene exprimiertàdiese erkennen die Melanomantigene (MLANA)(zum Beispiel: MART-1Melan-1)§ Erfolge bei follikulären Lymphomen: Patienten wurden nach Polychemotherapie mit autologen Idiotyp-AntigenkörperproteinenàPCR-Blutwert war nach Behandlung negativàTumorzelle wurde aus Blut eliminiert o Ganglioside : zum Beispiel: GD2, GM2 * Einsatzgebiet: Tumoren (Melanomen, kleinzellige Bronchialkarzinome,
- Erfolge in Phase-1-Studien: GD2-Injektionen konnten positive humorale Immunantwort aktivieren
- Erfolge in Phase-2-Studien: Patienten wurden mit BCG und BD2 behandelt: Überlebenschance bei BD2 größer
Der Erfolg einer Vakzinierung hängt auch von der Qualität der Antigenpräsentation- und -prozessierung ab. Als Folgeerscheinung bei der ASI kommt es häufig zur Immunsuppression, was eine Unterdrückung es zellulären Immunsystems darstellt. Hierbei müssen einige Vorgänge berücksichtigt werden · Tumorgewebszellen können die immunsuppressive Zytokine sekretieren · Wachstum von Malignomen an, für das Immunsystem schlecht zugänglichen, Arealen· Mangel und Schwund von tumorassoziierten Antigene (TAA) (Oberflächenantigenen)· Antigenpräsentation erheblich geschwächt durch veränderte HLA-Expression (human-leucozcyte-antigen-Expression) Um diese Mechanismen auszuschalten , wird eine systematisch gezielte Antigenpräsentation der TAA angestrebt. Beispiele für den gezielten Einsatz in der Medizin:A) Bei metastasiertem Melanom: * Vakzine: CT-Antigene:__MARGE-3 + NY-ESO-1
Melanozytendifferenzierungsantigene: gp100, Melan-1, Tyrosinase Antigenformate:Proteine, Peptide B) Bei Ovarial,-Mammakarzinom * Vakzine: TAA:MAGE 3 + HLA-A1 Peptid
1.b Die spezifische Immuntherapie 1.b.1 SIT, Hyposensibilisierung Die SIT (spezifische Immuntherapie) beziehungsweise Hyposensibilisierung ist eine immunmodulierende Therapieform, welche auf der schrittweisen Immunisierung gegen ein oder mehrere spezifische Allergene fundiert. Hierbei ist das Ziel eine durch Allergene ausgelöste Immunantwort zu verhindern und die Verminderung von Entzündungsreaktionen im Gewebe durch die stufenweise Erhöhung der verabreichten Allergendosis. Ein weiteres Ziel ist auch das das Auftreten weniger Allergiesymptome. Sie kann nur einen optimalen klinischen Verlauf erzielen , wenn die Diagnose genau ist, das auslösende Allergen ermittelt wurde und die Therapie über mindestens 5 Jahre angewendet wird. Ein sehr positiver Effekt der SIT ist die bis zu 16 Jahren anhaltende Wirkung und sie kann beliebig oft wiederholt werden. Die höchste Erfolgsquote bringt die SIT bei Allergien vom Soforttyp oder IgE-vermittelte Allergien, so wie beispielsweise Gräser,-Pollen,-Insektengift, oder –Hausmilbenallergien. Neben dem Allergentyp kommt es auch auf den Patienten an, wobei man einige Faktoren berücksichtigen muss. Wichtige Parameter für einen sind Alter des Patienten, Art und Dauer des Krankheitsbildes. Aber auch in der Heilung von Asthma oder allergischer Rhinitis hat die SIT ihren Platz gefunden, worauf im nächsten Kapitel näher eingegangen wird. Die Wirkungsweise der SIT ist äußerst komplex. In erster Linie spielen die Lymphozyten als Zielzellen eine wichtige eine Rolle. Während einer (normalen) allergischen Reaktion kommt es zur Sekretion der IL-4 (Interleukin-4) und zur Synthese allergiespezifischen IgE-Antikörper durch die Plasmazellen führt. Diese Antikörper docken an die Mastzellen an. Kommt es dann zu einer erneuten allergischen Reaktion kommt es zur Sekretion der entzündungsauslösenden Stoffen, wie Histamin und die ersten allergischen Symptome folgen. Wurde jedoch eine SIT durchgeführt, kommt es bei einem erneuten Kontakt mit dem Allergen zu einer Hemmung der Mastzellen durch die Induktion der regulatorischen T-Zellen. Dieser Prozess dient der IL-10 Sekretion, welcher eine exzitatorische Wirkung auf die allergenspezifische IgG-Antikörpersynthese hat. Die IgG binden und im nächsten Schritt das Allergen, worauf das Allergen nicht mehr in der Lage ist den IgE-Antikörper durch dessen Anbindung zu inhibieren. Schlussendlich folgt ein langsamer Verlust der allergenspezifischen Th2-Zellreaktivität. Langzeitig betrachtet kommt es zu einem erhöhten IgG-Antikörperspiegel, der die Allergenbindung an IgE-Antikörper unterbindet. In den ersten Studien war man der Meinung, dass es durch die SIT zu einer Ausbalancierung zwischen TH1 und TH2 Immunantwort kommt und zu einer verstärkten IgG-4 Antikörperproduktion worauf Immuntoleranz gegen das Allergen entsteht. Momentan gibt es zwei klinische Anwendungsformen zur Auswahl, die je nach Krankheitsbild des Patienten appliziert werden:Auf der einen Seite gibt es die SCIT (=subcutan immuntherapie und auf der anderen Seite die SLIT (=sublingual immuntherapy). SCIT und SLIT haben unterschiedliche Inhaltstoffe und Applikationsformen. Die SCIT wird subkutan in das Oberarmfettgewebe gespritzt und die SLIT als Tabletten oder wässriger Lösung sublingual, also unter der Zunge verabreicht. 1.b.2 SIT bei Asthma bronchiale Vorweg muss erwähnt werden, dass die SIT nur bei der Asthmaform angewendet werden kann, welche einer Allergie zugrunde liegt und nur bei Menschen mit stabilem Asthma eingesetzt werden kann. Das Asthma bronchiale zählt zu den IgE-vermittelten Allergien und entsteht durch unbehandelte Pollen,-Gräser, oder -Tierhaarallergien. Bei unbehandeltem Asthma lösen die Allergene eine Verkrampfung der Atmungsmuskulatur und die Bildung eines zähen Schleimes auf den Atemwegen auf. Die SIT wird zur Prävention und Heilung der Krankheitssymptome verwendet aber nur in Kombination mit einer medikamentösen Therapie. Während der Therapie bleiben die Lungenparameter wie Peak Flow oder Sekundenkapazität unverändert und werden nicht beeinflusst.Durch die immuntherapeutische Behandlung werden die Exazerbationen (Ausbrüche) verringert und die Symptomkontrolle erleichtert. Die Wirksamkeit ist bei Kleinkindern und Jugendlichen besonders hoch. Die Injektion erfolgt monatlich und wird vom behandelnden Arzt durchgeführt und eine Toleranz gegen Als Nebenwirkungen können milde bis mittelschwere Symptome im Mund und Rachenraum auftreten.