Metformin mint öregedésgátlószer

Contents

  1. Metformin mint öregedésgátlószer
  2. Bevezetés
  3. Metformin hatásmechanizmusa
    1. Farmakodinamika
  4. Kísérletek
    1. Rágcsáló kísérletek
  5. Humán vonatkozású eredmények
    1. Megfigyeléses vizsgálatok
    2. Kognitív képességek
  6. Konklúzió
  7. Irodalomjegyzék
  8. Ábrák

Bevezetés

A Metformint széles körben alkalmazzák a II-es típusú cukorbetegség (Diabetes mellitus) kezelésére. A cukorbeteg körében hússzor gyakoribb a II-es típus mint az I-es. Kialakulásában sok faktor vesz részt (túlsúly, egészségtelen táplálkozás, mozgáshiány, gyógykezelés, örökletes hajlam). A kezdeti fázisban inzulinrezisztencia alakul ki a szervezetben. A sejtek inzulin receptorai inaktiválódnak, nem veszik fel a szükséges glükóz mennyiséget, így tartósan magas vércukorszint alakul ki. Idővel leáll az inzulintermelés és glükóz felhasználás hatékonysága csökken. a sejtek éheznek. Következményként felléphet szívroham, stroke, idegrendszeri- illetve vesekárosodás, súlyosabb esetben akár végtagvesztés is.

A készítmény javítja a hyperglikémiás állapotot anélkül, hogy stimulálná az inzulin szekréciót, elősegítené a súlygyarapodást vagy hipoglikémiát okozna. Ezen kívül kedvező hatást gyakorol a keringésben résztvevő lipidekre, amelyek összefüggésben állnak a megnövekedett cardiovascularis kockázattal. Habár 1957 óta használják gyógyszerként a mechanizmusok, amelyekben a Metformin csökkenti a glükóz- és lipid szintet továbbra is ismeretlenek. Két hatásról feltételezik, hogy nagyban hozzájárul a glükóz szint csökkentéséhez: a máj csökkent glükóz- produkciója és a vázizmok fokozott glükóz felvétele. Továbbá túlsúlyos egerekben csökkenti a máj zsírtartalmát. Mindezek ellenére a Metformin csupán nagy dózisokban hatékony és összességében szerény hatásfokkal bír. Ráadásul jelentős mellékhatások jelentkezhetnek. A diabetes II és annak szövődményeire irányuló kutatásokban kritikus pont a Metformin hatásmechanizmusának megértése molekuláris szinten (Zhou és mtsai, 2001). A biguanid szerkezetű gyógyszernél bizonyos esetekben megfigyelték a rákkal, gyulladással és öregedéssel kapcsolatos kórok elleni protektív hatást is.

Metformin hatásmechanizmusa

A Metformin változatlanul választódik ki a vizeletbe, anélkül, hogy metabolikusan át lenne alakítva a lép vagy a vese által. Az orális dózis 50-60%-ban a szisztémás keringésbe kerül és nagyjából egyenletes koncentrációban veszik fel a különböző szövetek, azonban a gasztrointesztinális traktusnak, májnak és vesének nagyobb az érzékenysége rá. A gyógyszer hatékonyságát számos tényező befolyásolja, úgymint kor, nem, étkezési szokások, életstílus és genetikai variancia. A Metformin számos olyan mechanizmussal és fiziológiás úton fejti ki a terápiás hatását, amelyek hasonlítanak a kalóriakorlátozás (caloric restriction=CR) módszerére, ami gyakorlati megfigyelések szerint kedvező hatást fejtett ki az élethossz növelésére. Illetve a microarrey analízis kimutatta, hogy a Metformin ugyanazt a génexpressziós profilt indukálja, mint a CR, azonban a felvett táplálék mennyiségét nem kellett csökkenteni (Novelle és mtsai, 2016).

Farmakodinamika

Klinikailag a Metformin csökkenti az étkezés előtti és utáni glükózszintet, elsősorban a máj általi glükóz termelés gátlásával és a perifériás glükóz felhasználás növelésével. Ezen kívül csökkenti a zsírsav- és triglicerid szinteket. A molekuláris mechanizmusa a Metforminnak nem teljesen ismert.

Aktiválja az AMPK-t (AMP- aktivált protein kináz) a májban, egy LBK1-ként ismert upstream kináz regulátoron keresztül. A Metformin nem hat közvetlenül sem az AMPK-ra, sem az LKB1-re, de bizonyíték van arra, hogy az AMPK-aktiváció másodlagos eredménye a Metformin mitokondriumra kifejtett hatásának. Számos tanulmányban kimutatták a Metformin gátló hatását a mitokondriális légzési lánc komplex I –re, aminek eredménye az ATP szintézisének csökkenése. A Metformin ilyen hatása nem igényli az AMPK aktiválódását; AMPK metabolikus stressz hatására aktiválódik, metabolikus stressz során az intracelluláris ADP: ATP és AMP: ADP arány növekszik. Ez adja az alternatív magyarázatot arra, hogy a Metformin hogyan aktiválja az AMPK-t (Todd és Florez, 2014).

Az AMPK egy többalegységes enzim, amely a lipid bioszintetikus útvonalak egyik legfontosabb szabályozójaként ismert, mivel kulcsfontosságú enzimek, például az acetil-CoA karboxiláz (ACC) foszforilálásában és inaktiválásában is részt vesz. Az újabb adatok határozottan azt sugallják, hogy az AMPK nagyobb szerepet játszik a metabolikus szabályozásban. Ez magába foglalja a zsírsav oxidációt, az izom glükózfelvételét, a cAMP-stimulált glükoneogenetikus gének expresszióját, mint a PEPCK és a G6Páz, valamint a máj lipogenesiséhez kapcsolódó glükóz-stimulált gének, beleértve a zsírsav-szintázt (FAS), a Spot-14 (S14) és az L-típusú piruvát-kináz (16). Az AMPK krónikus aktiválása szintén izomhexokináz és glükóz transzporterek (Glut4) expresszióját indukálhatja, olyan hatással, mintha a szervezetet hosszan tartó intenzív fizikai megterhelés érte volna (Zhou és mtsai, 2001).

A Metformin ezen kívül az AMPK-függő és független mechanizmusokon keresztül gátolja az 1-es rapamicin komplex-t (mTORC1). Az AMPK aktiválása Metforminnal gátolja a protein kináz mTOR-t, ezáltal megakadályozza a downstream célpontok, köztük S6K, rpS6 és 4E-BP1 foszforilálását. A Rag GTP-ázok gátlása és a REDD1 felszabadulása az AMPK-független mechanizmusok közé tartoznak (Novelle és mtsai, 2016), amellyel a Metformin gátolja az mTORC1 jelátvitelt az 1. ábra szerinti úton. A Metformin ezen hatása adja a lehetőséget ahhoz, hogy mint öregedésgátlószer kerüljön a köztudatba.

metformin jelp
1. Ábra
Metforminra érzékeny jelpályák

Kísérletek

Rágcsáló kísérletek

A hiperglikémia és a hiperinzulinémia felgyorsítja mind az öregedést, mind a rák kialakulását. Az antidiabetikus biguanidok, mint például a Metformin, csökkentik a glükóz-, az inzulin-, valamint az IGF-1 szintet. A Metformin növeli az élettartamot és megakadályozza a rák kialakulását egerekben, bár hatásai az egér fajtájától és nemétől függően változhatnak. Kimutatták, hogy a 3, 9 és 15 hónapos SHR nőstény egerek Metforminnal történő kezelése csökkentette a testhőmérsékletet és eltolta a kortól függő oestrus funkció kikapcsolását. Meglepő módon a gyógyszer nem befolyásolta a szérum koleszterin, triglicerid, glükóz és inzulin szintjét.

A 3 hónaposan kezelt egerek átlagos életkora 14%-kal, míg maximális életkora 1 hónappal emelkedett. 9 hónapos korban kezelt állatok átlagos élettartama jelentéktelen mértékben, míg a 15 hónaposan kezelteké nem növekedett. A tumormentes egerek átlagos élettartama a legfiatalabb csoportban 21%-kal nőtt, míg a legidősebb csoportban 13%-kal csökkent. A középső csoportban 7%-os növekedés volt megfigyelhető. Amikor a gyógyszeres kezelést 3 illetve 9 hónapos korban kezdték meg, a szer 22%-kal valamint 25%-kal késleltette a daganatok kimutatását. Összegezve tehát, a Metformin nőstény SHR egerekben fiatal és közép korban növelte az átlagos életkort és eltolta a daganatok kialakulásának idejét, míg időskorban nem. Ezzel ellentétben viszont a gyógyszer javítja a reproduktív folyamatokat minden életkorban.

Az öregedés és az inzulin/IGF1 jelátvitel közti kapcsolatnak az utóbbi időben nagy figyelmet szenteltek. Ez a kapcsolat bizonyította egyrészt az inzulinrezisztencia és a II-es típusú cukorbetegség előfordulásának gyakoriságát gyorsított öregedési szindrómákban emberben, másrészt a Kalória-restrikció (CR) következtében fellépő élettartam növekedést. A plazma egyidejű inzulin és glükóz szint csökkenése, ami a fokozott inzulin érzékenységre utal, a megnövekedett élettartam jeleként bukkan fel. A hiperglikémia egy fontos öregedési faktor a glikozilációs végtermékek előállításában. Bizonyíték van arra, hogy a hiperinzulinémia elősegíti az oxidált fehérjék felhalmozódását. Az emelkedett glükózszinttel nem kezelt cukorbetegek az előrehaladott öregedés számos megnyilvánulásában szenvednek, mint például rossz sebgyógyulás, elhízás, hályog, érrendszeri és microvascularis károsodás. Fontos kihangsúlyozni, hogy a hiperinzulinémia lényeges tényező nem csak az öregedésben, hanem a rák kialakulásában is.

A CR mimetikák koncepcióját most is intenzíven kutatják. Ezek a mimetikumok olyan beavatkozásokat tartalmaznak, amelyek a CR-hez hasonló élettani és öregedési hatásokat alakítanak ki. Az antidiabetikus biguanidok alkalmazását javasolták öregedésgátló kezelésként. Megfigyelték, hogy egyes antidiabetikus gyógyszerek, phenformin és buformin, csökkentik a hiperglikémiát és a következő hatásokat okozzák: javítják a glükóz hasznosítását, míg s szabad zsírsavakét csökkentik, csökkentik a glükoneogenezist, az inzulin és IGF-1 termelést, valamint csökkentik a testsúlyt mind emberben mind kísérleti állatokban. Bizonyítékai vannak a Metformin geroprotektív és antikarcinogén hatásának. Korral kapcsolatos testtömeg dinamika: A korral mind a kontroll csoport, mind a Metforminnal kezelt csoport egereinek nőtt a testtömege, 16 hónap alatt 34,31%-kal haladta meg a 3 hónapos egyedek testsúlyát. A Metforminnal kezelt és nem kezelt egyedek között 20 hónapos korig nem volt megfigyelhető különbség az átlagos testtömegben, és a testsúly csökkenésre való hajlam a kezelte csoportba volt megfigyelhető e felett a kor felett.

Nőstény SHR egerek túlélése és élettartama: A Metforminnal történő kezelés az egerek 3 hónapos korában kezdődött, jobbra tolva a túlélési görbét a kontroll csoporthoz képest. A 9 hónaposan elkezdett kezelés hatásai kevésbé voltak kifejezettek, míg a legidősebb korban kezelést kapott egyedeknél hiányoztak. A log-rank teszt szerint a Metforminnal kezelt csoport és a kontroll csoport közti túlélésbeli különbség jelentéktelen. A Cox regressziójának becsült paraméterei szerint a 3 hónapos korban kezdődő Metforminkezelés csökkentette a halál relatív kockázatát a kontrollcsoporthoz képest. A 9 vagy 15 hónapos korban kezdődő Metformin-kezelés nem mutatott ki ilyen hatást. A 3 illetve 9 hónaposan kezelt állatok élettartama átlagosan17,5%-kal valamint 6,6%-ksl emelkedett, de a 15 hónapos egyedeket ez nem befolyásolta. A maximális élettartam csak a legfiatalabb korban kezelt egereknél emelkedett 1 hónappal. Érdemes megjegyezni, hogy tumormentes egerek esetén az átlag életkor a legfiatalabb csoportban 20,7%-kal, a középső csoportban 7,1%-kal emelkedett, míg a legöregebb csoportban 12,8%-kal csökkent (Anisimov és mtsai, 2011).

Egy korábbi 129/Sv egerekkel végzett kísérletben 87 hím és 96 nőstényt véletlenszerűen 2 csoportba válogattak. 3 hónapos kortól az egyik csoport 100 mg/kg Metformint kapott ivóvízzel, a másik sima csapvizet (kontroll csoport). Különböző paramétereik rögzítésével gyűjtöttek információt a Metformin rövid-, illetve hosszútávú hatásairól. Hetenként vizsgálták őket tumorképződés szempontjából, havonta mérték a tömegüket, nőstényeknél ösztruszt és testhőmérsékletet vizsgáltak. 21 hónaposan 10-10 egeret elpusztítottak, szérummintát vettek tőlük. A többit természetes halálig megfigyelték: átlag élettartam, 90%os halálozás ideje, maximális élettartam. A hím egyedek között mind az átlag, mind a maximális élettartam hosszabb volt a kezeletlen csoportban. Nőstényeknél ezzel szemben 4,4%-os élettartam növekedés és 11,4%-kal kevesebb rosszindulatú daganatos eset volt megfigyelhető a Metforminnal kezelt csoportban (Anisimov és mtsai, 2010).

Humán vonatkozású eredmények

Amennyiben a Metformin késlelteti az öregedést, nem egy adott betegség előfordulása csökkenne, hanem általánosságban kevesebb korral járó megbetegedés fordulna elő. Néhány véletlenszerű mintával készült klinikai felmérés és több-megfigyeléses vizsgálat bizonyítékkal szolgál erre a hatásra, amelyek nem magyarázhatók csupán a glükóz szint csökkenésével.

A Diabétesz Prevenciós Program egy randomizált klinikai vizsgálat USA-beli, túlsúly és gyengült glükóz-tolerancia miatt diabétesz 2-vel veszélyeztetett felnőttek körében. Több mint 3000 alanynak véletlenszerűen rendeltek el placebo, Metformin vagy életmódváltoztatási program általi kezelést. 3 éves megfigyelés során a Metformin 31%-kal csökkentette a diabétesz megjelenését placebohoz hasonlítva, minden korcsoportnál hatékony volt (beleértve a 20%-ot, akik kezdéskor 60év felettiek voltak). Ezenkívül a Metformin kezelést összefüggésbe hozták a kardiovaszkuláris megbetegedések (CVD) rizikófaktoraival és férfiaknál a szubklinikai érelmeszesedéssel.

Az Egyesült Királyság Előretekintő Diabétesz Tanulmánya keretében diabétesz 2-es betegeknél Metformin kezelést a hagyományossal összevetve 20%-os csökkenést mutattak ki CVDre és 42%-os csökkenést a cukorbetegség okozta elhalálozásra.

Egyéb vizsgálatok. HOME – inzulinnal kezelt cukorbetegek Metformin mellett 40%-kal kevesebb CVD 4 éves megfigyeléssel. A GIPSIII tanulmány nem mutatott ki előnyt rövid távú Metformin kezelésre (4 hónap) szívproblémás pácienseknél. CAMERA vizsgálat nem bizonyította a Metformin hatékonyságát carotis intima vastagodásnál.

Megfigyeléses vizsgálatok

Az adatok többsége a CVD-vel kapcsolatos kedvező hatást támasztja alá, bár a fenntartásokat nem győzik le, mivel a vizsgálatok csak cukorbetegekre terjednek ki és cardiotoxikus körülményekhez hasonlítva mértek. Járványtani tanulmányok kimutatták, hogy a Metformin használata összeköthető a csökkent rákos esetekkel és halálozási aránnyal. In vitro és in vivo kísérletek bizonyítják, hogy gyengíti a tumorképződést (2. ábra), bár nincs erős bizonyíték a rákmegelőző hatásra.

mtormech
2. Ábra
Metformin hatása mTOR jelpályára daganatokban

Egy retrospektív tanulmány az Egyesült Királyság klinikai adataiból vetette össze Metformin- illetve szulfonilurea(SU)-kezelt diabéteszesek és kontroll páciensek értékeit nemek és korcsoportok szerint. Az SU-val kezelt betegek túlélési arányi alacsonyabb volt a másik két csoporténál, a Metforminnal kezeltek pedig hasonló eredményt hoztak, mint a nem cukorbetegek, annak ellenére, hogy a kiindulási állapotukban több túlsúly és szövődmény volt jelen. Azonban nem minden megfigyelés járt pozitív eredménnyel (pl. Medical Current Beneficiary Survey).

Kognitív képességek

Újabb bizonyítékok engednek arra következtetni, hogy a Metformin segít megőrizni a kognitív funkciókat. A Szingapúri Longitudinális Öregedési Tanulmány szerint a gyógyszer használata összefügg a kognitív képességek leromlására való hajlam 51%-os csökkenésével. A legkisebb kockázat azoknál állt fenn, akik hosszútávon kaptak Metformin-kezelést (>6 év). Egy jelentős számú résztvevővel készült megfigyelés alapján a Metformint használó 2-es típusú cukorbetegek között kisebb arányban jelentkezett az időskori demencia, mint az egyéb gyógyszerrel kezeltek között. Egy kisebb klinikai teszt során (n=58) cukorbeteg depressziós pácienseknél alkalmaztak placebót vagy Metformint 24 héten át. Az utóbbi csoportban javultak az értelmi funkciók és csökkentek a depressziós tünetek, valamint javult a glükózszint szabályozás.

Konklúzió

Mivel a Metformin pontos hatásmechanizmusa ma még ismeretlen, további kutatások várhatóak. A diabéteszes tünetkezelésben elért eredményeknek köszönhetően a köztudatban hatásos gyógyszerként ismert. Az eddig lezajlott kísérletekben pozitív eredményt csupán nőstény egereknél tapasztaltak. Humán páciensekre vonatkozó tanulmányok alapot adnak a következő évek kutatói munkájához. Az öregedés gátlására gyakorolt kedvező hatása további vizsgálatra szorul, a nyilvánosság körében még nem terjedt el, de ígéretes eredmények születtek a témában. Kalóriakorlátozáshoz hasonló hatásmechanizmusa révén elterjedt nem cukorbetegek körében is effektív testsúlycsökkentő szerként, ugyanis változatlan táplálkozási szokások mellett lehetővé teszi a fogyást.

Irodalomjegyzék

Ábrák

MetforminOregedes (last edited 2018-04-27 10:16:55 by N6WB3D)