• Mito_Altern

Rolle der Mitochondrien beim Altern

Inhaltsverzeichnis

Mitochondrielle Membran

Die Versorgung der Zelle mit ATP durch den Citrat-Zyklus und die Oxidative Phosphorylierung ist die Hauptfunktion der Mitochondrien. Jedoch werden bei der Energieproduktion auch schädliche Reagenzien frei, die der Körper, um weitere Schäden zu verhindern umwandeln muss. Der Verbrauch des zellulären Sauerstoffes von den Mitochondrien liegt im Schnitt bei mehr als 85% und dabei wird aus dem Sauerstoff, mit dem Alter zunehmend bis hin zu 5% reaktionsfreudige Superoxidanionradikale. Es sind Auffälligkeiten zu erkennen, an welchen Enzymkomplexen der oxidativen Phosphorylierung die ROS (Radikalen Sauerstoff Spezies) entstehen. Vor allem Komplex 1 und Komplex 3 innerhalb der ETC (Elektronentransportkette) sind für die Produktion verantwortlich, wobei zu unterscheiden ist, dass bei Komplex 3 im passiven Zustand, also wenn wenig ATP produziert wird, ein höherer Ausstoß an ROS stattfindet als wenn die ATP-Synthese erhöht ist. Bei Komplex 1 wird in beiden Stadien also bei geringer und bei erhöhter ATP-Synthese viel ROS produziert, was diesen Komplex vermutlich zum Hauptproduzent erklärt.(Friedrichsen, 2008)

Durch Antioxidantien schafft die Zelle es die Beschädigungen einzugrenzen, allerdings müssen dafür genügend Antioxidantien vorhanden sein. In der Matrix reduziert die manganabhängige Superoxiddismutase (SOD) die Superoxidanionenradikale zu Wasserstoffperoxid, dieses wird durch Gluthathionperoxidase(GPX) zu Wasser umgewandelt. Innerhalb der Membran passiert der gleiche Vorgang nur durch leicht abgewandelte Antioxidantien und zwar eine Cu/Zn-abhängige SOD und die GPX. Wenn den antioxidativen Enzymen die Cofaktoren fehlen dann nimmt die Schädigung der Mitochondrien durch Superoxidanionenradikale zu. Eine Besonderheit gibt es in den Herzmuskelzellen, deren Mitochondrien enthalten noch eine Menge an Katalase, um so über einen sekundären Weg Wasserstoffperoxid in Wasser umzuwandeln. Die mito. Membran besitzt viele ungesättigte Fettsäuren, welche für Schädigung durch ROS sehr empfänglich sind, des Weiteren können durch die Elektronenleakage der Komplexe an der inneren Membran durch Oxidation der Fettsäuren Lipidperoxide entstehen. Im höheren Alter steigt das Elektronenleakage an wodurch wiederum mehr Fettsäuren oxidiert werden, eine zunehmende Verschlechterung der Elektronendichtigkeit entsteht. Durch die veränderte Membran konnte in Tier- und Zellstudien nachgewiesen werden, dass die ox. Phoxphorylierung gestört, somit die ATP-Synthese verringert wird und zeitgleich eine erhöhte Bildung von ROS.(Friedrichsen, 2008)

Altersabhängige Akkumulation

Die altersabhängige Akkumulationvon Zellschädigungen ist bei den meisten Organismen der lebensbegrenzende Faktor. Eine Teilschuld tragen dabei die Schäden welche durch sogenannte reaktive Sauerstoffspezies (ROS) und Stickstoffspezies (RNS) verursacht werden. Die während der oxidativen Phosphorylierung in den Mitochondrien entstehenden Freien Radikale, Moleküle die ein ungepaartes Elektron auf der äußeren Schale besitzen und daher sehr reaktiv sind, verursachen mit zunehmender Lebensdauer, Schäden an Proteinen und DNA in der Zelle und führen somit zum Tode.In Kombination mit der „Freien Radikale - Theorie“ gibt es einen weiteren lebensbegrenzenden Faktor, welcher sich in den Telomerlängen der Chromosomen zeigt. Demzufolge wird die Länge der Telomere durch dutzende Teilungsprozesse kürzer und kürzer, bis die Zelle nicht mehr richtig codieren kann und somit ihre Teilungsfähigkeit verliert und abschließend stirbt.(Gosslau und Rensing, 2004)

ROS und RNS erzeugen in Zellen oxidativen Stress. Bei der ATP- Energiegewinnung in den Mitochondrien durch die oxidativen Phosphorylierung kann es zu Leckströmen in der mitochondriellen DNA kommen, wobei Elektronen austreten und ein Super-oxid Anion erzeugt wird. Aus diesem Anion kann nachfolgend Wasserstoffperoxid synthetisiert werden welches sich als weniger reaktiv zeigt. Der hier beeinflussende Faktor ist die Stoffwechselintensität und die Leckage-Rate der Elektronen in den Zellen. Des Weitern gibt es fortlaufende intra- und extrazelluläre Quellen für ROS wie: Enzyme, Oxidasen, UV, ionisierte Strahlung, Hormone, Chemikalien, Cytokine und Metalle.Angriffspunkte von ROS/RNS sind Biomoleküle wie DNA/RNA, Lipide, Kohlenhydrate und Proteine. Vordergründig sind hierbei die DNA- und RNA Moleküle bei denen es durch Entstehung von 8-Hydroxyguanin, zu einer Veränderung der Basenpaarbildung kommt und somit Doppelstrangbrüche und letztendlich Mutationen die Folge sind. Bei Proteinen kann es in Folge von ROS zur Bildung von intra- und intermolekularen Disulfidbrücken kommen. Als Beispiel hierfür lässt sich das Alterspigment Lipofuscin aufführen. Des Weiteren kann ROS Einfluss auf Permeabilität von Membranen, da die Eigenschaften der Membranlipide verändert werden. Dazu kommt dass beispielsweise LDL-Partikel oxidiert werden, deshalb von Makrophagen in die Gefäßwand aufgenommen werden und somit die Arteriosklerose fördern.(Gosslau und Rensing, 2004)

Viele der obig genannten Faktoren haben Einfluss auf die altersabhängige Akkumulation von Schäden in Zellen und Geweben. Vordergründig ist dabei besonders die Veränderung im Genom der Mitochondrien. Hierbei kommt es zur sogenannten „common deletion“ in der mitochondriellen DNA, welche sich als altersabhängige Veränderung manifestiert und vordergründig in Gehirn und Muskelgewebe auftritt. Des Weiteren kann es mit zunehmenden Alter aggregierten, oxidierten Proteinschäden und DNA-Protein-Addukten kommen. Zum Beispiel wird angenommen dass es bei der Parkinson-Krankheit zu einer Störung der dopaminergen Neuronen im Komplex I in der inneren Mitochondrien Membran kommt und somit die Menge an ROS erhöht wird. Dieser Vorgang wiederum hemmt wiederum den Abbau von Proteinen durch Proteasomen und letztendlich in der Apoptose der neuronalen Zellen endet. Ausgelöst wird diese Störung überwiegend von Herbiziden und Pestiziden. Wie bereits erwähnt, steigt im Alter das Krebsrisiko vieler Typen an. Grund dafür sind ebenfalls die Akkumulationen von ROS/RNS welche Mutationen im Genom auslösen können.(Gosslau und Rensing, 2004)

Schutz- und Reparaturmechanismen der Zellen

Alle diese oxidativen Stress verursachenden Faktoren tragen zur Erkrankung des Organismus mit zunehmenden Alter bei. Verschiedene Mechanismen schützen die Körper meist lebenslang vor toxischen Umwelteinflüssen und mutierten Zellen. Diese Abwehrreaktion kann der Schädigung nur bis zu einem bestimmten Grad beimessen. Falls dies nicht mehr der Fall ist, kippt die Homöostase und der Körper erkrankt.

Durch die Nähe zu der Produktionsstätte der ROS ist die mito. DNA besonders stark der eventuellen Schädigung ausgesetzt. Schädigungen der DNA können von Desoxyribose-Schaden, Einzelstrangbrüchen, Doppelstrangbrüchen bis zu Veränderung der Basen reichen. Bisher wurden nicht viele Studien über die Schädigung der mitochondriellen DNA gemacht, jedoch wurde eine 10-fach höhere Menge an 8-Oxoguanin, einer geschädigten Base, in der mito. DNA als in der nuclearen DNA entdeckt. Dies wurde bisher als Grundlage für das Altern der Mitochondrien dargestellt. In früheren Studien wurden den Mitochondrien nachgesagt, dass sie keinerlei Reparaturmechanismen besitzen würden. Neuer Studien haben aber gezeigt, dass dem FPG-Protein ähnliche Strukturen vorhanden sind und diese ebenfalls Basen-Reparatur-Eigenschaften besitzt.(Bohr und Croteau, 1997)

Zu weiteren Schutzmechanismen zählen vorallem solche, die Radikale möglichst schnell entschärfen bzw. bereits deren Entstehung verhindern. Beteiligt sind dabei die Antioxidantien und auch Antioxidative Enzyme. Antioxidantien spielen eine wichtige Rolle als Radikalfänger und inaktivieren im Organismus reaktive Sauerstoffspezies (ROS), deren Vorhandensein im Übermaß zu oxidativem Stress führt. Außerdem sind Antioxidantien wichtig als Zusatzstoffe für Lebensmittel, Arzneimittel und Kosmetik, da sie den oxidativen Abbau empfindlicher Moleküle verhindern. Viele Antioxidantien sind natürlich im Organismus vorkommende Stoffe, können jedoch auch synthetisch hergestellt werden. Zu den natürlichen Antioxidantion gehört beispielsweise das Glutathion. Die antioxidativen Enzyme Glutathionperoxidase (GPX) und Superoxiddismutase (SOD) sind zur Entgiftung freier Radikale in der Körperzelle. Um die enzymatische Aktivität zu gewährleisten, sind Spurenelemente wie Selen, Kupfer und Zink wichtig. Ubichinon-10 ist ein wichtiges Coenzym bei der Aktivität der Antioxidantien. Zu den exogenen Antioxidantien zählen Ascorbinsäure, Tocopherol und Betacarotin, diese werden über die Nahrung aufgenommen. Synthetisch hergestellte Antioxidationsmittel sind Gallate, Butylhydroxyanisol (BHA) und Butylhydroxytoluol (BHT). Die Antioxidantien lassen sich in präventiv und "reinigend" einteilen. Die präventiven Antioxidantien verhindern die Bildung von freien Radikalen und somit den oxidativen Stress. Bereits geschädigtes Gewebe kann durch die "reinigenden" Antioxidantien repariert werden. Eine Supplementierung von Antioxidantien führt zu einer gesteigerten Krebshäufigkeit und zu einem erhöhten Sterberisiko.(Friedrichsen, 2008)

Antioxidative Enzyme wandeln die ROS in weniger reaktionsfreudige Moleküle um, bespielsweise die Superoxiddismutase (SOD) welche die schädlichen Radikale in Wasserstoffperoxid umwandelt. Auch hier lässt sich wieder das Enzyme, Selen-abhängige Gluthationperoxidase (GPO), nennen welche Wasserstoffperoxid zu Wasser und Sauerstoff umsetzen kann. Hinzu kommen die Metall-bindenden/oxidierenden Proteine welche sowohl Eisen, als auch Kupfer binden können und deren katalytische Eigenschaft bei der Bildung von Hydroxylradikalen hemmen. Vertreter hierfür sind das Metallothionein durch seine Vielzahl von SH- Gruppen (antioxidative Eigenschaft) und Caeruloplasmin (Eisenoxidase), welche Fe2+ in Fe3+ umwandelt um die Katalysierung der Fenton-Reaktion zu stoppen.Weitere Reparaturmechanismen können oxidierte Proteine durch Reduktion dieser wieder in eine weniger reaktivere Form umwandeln und nicht renauturierbare können abgebaut werden. Hinzukommen Proteineinheiten, sogenannte Stressproteine und Hitzeschockproteine (HSP) die aggregierte oder falsch gefaltete Proteine reparieren und die Prolieferation der Zelle stabilisieren. Abschließend gibt es noch den programmierten Zelltod (Apoptose) zu nennen. Bei zu sehr geschädigten bzw. entarteten Zellen (Krebszellen) kann die Zelle ihren eigenen Tod induzieren. Dies gilt auch für die altersabhängige Zunahme der Produktion von ROS/RNS, die zur Schädigung in den Mitochondrien und vermehrter Apoptose führt.(Gosslau und Rensing, 2004)

Metabolische Veränderungen und Erkrankungen im Organimus

Erste auffallende Folgen mitochondrialer Dysfunktion sind Energiemangel, der wie folgt entsteht. Bei der Lipidoxidation handelt es sich um eine Kettenreaktion bei der Fettsäure-Radikale entstehen und die Zellmembran massiv schädigen. Die Lipidoxidation führt zu allgemeinen Veränderungen in der Struktur der Proteine. Wenn Strukturproteine des Citratzykluss und der Atmungskette geschädigt sind, herrscht eine mangelnde Verfügbarkeit von Energie und folglich ein negativer Zellstoffwechsel. Die entstehenden Defekte durch geschädigte Strukturproteine im Citratzyklus äußern sich durch Ketoglutarat-Dehydrogenase und Fumarase-Mangel. Bei der Atmungskette können Störungen des Elektronentransports oder der Phosphorylierung bei der ATP-Synthese vorkommen.(Friedrichsen, 2008)

Krankheitsbilder durch mitochondrielle Dysfunktion

Durch den entstehenden Energiemangel äußern sich verschiedenste Symptome, die zu schwerwiegenden Krankheiten führen. Es gibt zunehmend Belege dafür, dass mitochondriale Dysfunktion zum Teil Ursache ist und Begleiterscheinungen einiger Krankheiten verursacht, wie zum Beispiel Down-Syndrom (DS), Alzheimer-Demenz (AD) und Morbus Parkinson (PD). Ebenfalls wird mitochondriale Dysfunktion in Zusammenhang mit Herz-Kreislauf Erkrankungen gebracht.(Friedrichsen, 2008)

Das Down-Syndrom ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die durch eine Chromosomenaberration ausgelöst wird. In diesem Fall ist die mitochondriale Dysfunktion nicht als direkte Ursache zu verstehen, viel mehr als Ursache von Begleiterscheinungen, jedoch entsteht ein gewolltes Energiedefizit wegen einer erhöhten Produktion von ROS. Sprich die Down-Syndrom-Zellen sind in der Lage die Funktionalität der Mitochondrien zu regulieren, um die Schäden durch ROS zu begrenzen, diese Verminderung der Aktivität erhöht allerdings die Empfängnis für andere Krankheiten, wie zum Beispiel Alzheimher oder Diabetes (Busciglio et al, 2013). Da beim DS das 21. Chromosom dreimal (Trisomie 21) vorliegt, führt es zu einem zusätzlichen Gen für Superoxiddismutase (DOS). Das kupferhaltige Enzym Superoxiddismutase dient der Entfernung von freien Radikalen und kommt außerdem in den Erythrozyten vor. Normalerweise arbeiten DOS und Glutathion zusammen gegen die Entfernung von freien Radikalen. Wenn jedoch Superoxiddismutase mehr als Glutathion vorkommt, entsteht H₂O₂ und folglich oxidativer Stress. Die schon vor der Geburt anwachsende Dysfunktion der Mitochondrien bedingt enorme Schädigungen am Nervensystem.(Friedrichsen, 2008)

Alzheimer-Demenz äußert sich durch vermehrten Funktionsausfall bestimmter Gehirnareale als es dem Alter entsprechend normal wäre. Bei Patienten mit AD fällt die enorme Zahl insuffizienter Mitochondrien und vermehrter oxidativer Stress im Gehirn auf. Auffallend ist das Defizit der Pyruvatdehydrogenase und der Alpha-Ketoglutarat-Dehydrogenase Menge in Patienten mit AD. Wie bereits schon erwähnt spielen diese beiden Komponenten eine wichtige Rolle bei der Energieproduktion. In vielen Untersuchungen fiel auf, dass im Gehirn Enzyme der mitochondrialen Elektronentransportkette erheblich reduziert waren. Zu den Enzymen zählt sowohl der Komplex 4 (Cytochrom C Oxidase) als auch der Komplex 1 und 3. Im Gehirn befindet sich außerdem eine erhebliche Menge mutierter mt DNA. All diese Veränderungen bestätigen die mitochdriale Dysfunktion als Ursache der AD.(Friedrichsen, 2008)

Morbus Parkinson zeichnet sich durch Akinese, Ruhetremor und posturale Instabilität aus und wird durch Dopamin - Mangel verursacht. Auch bei dem Parkinson Syndrom ist eine reduzierte Menge des Enzymkomplexes 1 und der Alpha-Ketoglutarat-Dehydrogenase deutlich festzustellen. Dies führt zu einem Anstieg der Empfindlichkeit in der Substantia Nigra, einem Bereich im Mesencephalon, gegenüber oxidativem Stress. Da Dopamin unter anderem in der Substantia Nigra synthetisiert wird, ist das Parkinson Syndrom im Zusammenhang mit der mitochondrialen Dysfunktion als Ursache zu verdeutlichen.(Gille und Reichmann, 2009)

Herz-Kreislauf Erkrankungen, wie die Arteriosklerose lassen sich deutlich mit der mitochondrialen Dysfunktion verknüpfen. Patienten mit Arteriosklerose weisen eine höhere Mutationsrate der mtDNA auf. Durch verstärkter Lipidperoxidation entsteht 4-Hydroxynonenal aus den Membranlipiden, welches an der Entstehung von Arteriosklerose beteiligt ist. Die Beispiele zeigen, dass mitochondriale Dysfunktion zu metabolischen Veränderungen und Krankheiten im Organismus führt. Eine konkrete Therapie gegen oxidativen Stress gibt es noch nicht. Einige Beispiele zeigen, dass Antioxidantien positive Effekte haben sollen. Dies ist jedoch noch nicht bestätigt.(Friedrichsen, 2008; Gille und Reichmann, 2009; Jackson et al, 2005; Friedrichsen, 2012)

Literaturverzeichnis

[1] Bohr, V.; Croteau, D. (1997): Repair of Oxidative Damage to Nuclear and Mitochondrial DNA in Mammalian Cells. The Journal of Biological Chemistry 272: (41) 25409 –25412

[2] Friedrichsen, H.-P. (2008): Mitochondriale Dysfunktion - Ursache chronischer Erkrankungen. Zs.f.Orthomol.Med. 5: (2) 6-11

[3] Friedrichsen, H.-P. (2008): Mitochondriale Dysfunktion im Alter. Zs.f.Orthomol.Med. 5: (2) 17-20

[4] Gille, G.; Reichmann, H. (2009): Mitochondriale Störungen beim Parkinson-Syndrom. Nervenheilkunde 28: (05) 281-288

[5] Gosslau, A.; Rensing L. (2004): Warum altern wir? Zur Rolle Freier Radikale bei der Begrenzung der Lebenszeit. Blickpunkt der Mann 2: (3) 7-12

[6] Friedrichsen, H.-P. (2012): Herzinsuffizienz – eine mitochondriale Dysfunktion. Zs.f.Orthomol.Med. 10: (3) 11-16

[7] Friedrichsen, H.-P. (2008): Diagnostik und Therapie der mitochondrialen Dysfunktion. Zs.f.Orthomol.Med. 5: (2) 23-25

[8] Busciglio, J.; Helguera, M. H. G.; Helguera, P.; Rodriguez, J.; Seiglie, J. (2013): Adaptive Downregulation of Mitochondrial Function in Down Syndrome. Cell Metabolism 17: (1) 132–14