Neutrofil granulociták szerepe a baktériumok elpusztításában
Neutrofil granulociták általában
A neutrofil granulociták (polimorfonukleáris sejtek) a fehérvérsejtek (leukociták) közé tartoznak, azok több, mint 50%-át teszik ki. Fő feladatuk a természetes védekezés részeként a baktériumok, vírusok, gombák fagocitózis útján való elpusztítása. Ebben elsősorban granulumaik és receptoraik vesznek részt, mint pl. komplementreceptorok (CR1, CR3) és Fc-receptorok bizonyos típusai. Élettartamuk a keringésben 6-7 óra, a szövetekben 2-3 nap. Keringésben kis mennyiségben fordulnak elő, azok egy része is kitapad a kapillárisok falára(adhesio). A keringésen kívüli nagyobb hányad főleg a csontvelőben és a lépben található. Ezek mobilizálódását leukocytosisnak hívjuk. lilásvörös színű granulumokat tartalmaznak, ezért tartozik a fehérvérsejtek közül a granulocitákhoz. A granulumok 80%-a neutrofil, a maradék 20% azurofil. Ezek enzimeket tartalmaznak, melyek a következők: lizozim, mieloperoxidáz, nukleázok, proteázok, szuperoxid-dizmutáz, savanyú és lúgos foszfatázok. Fejlődásük utolsó stádiumában a mag lebenyezettsége megváltozik, ugyanis a fiatal sejtekben a mag még pálcika alakú (Stab), később ez több lebenyre oszlik (Jugend). A még idősebb sejtek magjainak lebenyezettsége pedig még inkább kifejezett, akár 5 lebeny is előfordulhat. Előfordul, ha a vérben a fiatalok aránya jelentősen megnő, ez friss fertőzésre utal. Ekkor a vérkép balra tolódik. Ha viszont öreg neutrofilek vannak többségben, akkor ez hiányos vérsejtképzést és a vérkép jobbra tolódását jelenti. (Gergely János, Erdei Anna, 2006)
Út a baktériumhoz
A neutrofil granulociták keletkezésének a helyszínei: macrophagok által a májban, a lép marginalis zónájában és a csontvelő stromájában. Termelődésük a csontvelőben egy citokin G-CSF (Granulocyta Colony-Stimulating Factor) által szabályozott folyamat. A citokinek jelen esetben leginkább macrophagok által termelt kisméretű molekulák. Nem ellenanyag természetűek, a neutrofilek citoplazmamembrán receptoraihoz kapcsolódnak, ezzel kifejtve hatásukat. Egyes citokineket tekinthetünk az immunrendszer hormonjainak is. A neutrofilek esetében a G-CSF olyan citokinek csoportja, amely a sejtek proliferációját és differenciálódását váltják ki. (Donna L. Bratton, Peter M. Henson, 2011)
Egyes kemokin receptorok által az érett neutrofilek vissza vannak tartva a csontvelőben. Kemokinnek nevezzük az olyan kismolekulájú polipeptidet, melynek fontos szerepe van az immunfolyamatokban leukocitákat vonzó képessége miatt. Fertőzés hatására a neutrofilek kiszabadulnak a csontvelőből, ezt elősegítik citokinek és kemokinek, melyeket együttes néven kemotaktikus faktoroknak is nevezhetünk. (Gergely János, Erdei Anna, 2006)
Az érett neutrofil granulociták a csontvelőben raktározódnak, ahol el vannak különítve a vértől sinusoidos endotheliummal. Az adventitiális sejtek és a bazális membrán nem alkotnak folyamatos barriert, így a vér-csontvelő barriert kizárólag a sinusoidos endothel alkotja. Ennek fontos feladata a leukociták keringési rendszerbe jutásának szabályozása. A neutrofil granulociták e barrieren való átjutását transzcelluláris migráció jellemzi. A migráció térben való aktív mozgás, melyet olyan folyamat irányít, amely aktin felépülésre és lebontásra alapozott. Naponta kb. tíz a tizenegyediken neutrofil van mozgósítva, áthaladásuk az endothelen nem sérti azt. Ha az endotheliális barrier rongálva van cytochasalin D-vel (egy hírvivő), ami szétszakítja az aktin citoszkeletont, a leukociták felszabadulnak a csontvelőből nem szelektív módon specifikus stimulus hiányában.
A neutrofilek gyors mobilizációja gyulladásos folyamatokban a már említett kemotaktikus faktoroknak köszönhető, amelyek a neutrofileket receptorokon keresztül irányítják. Ez abban nyilvánul meg, hogy ha nincsenek a szervezetbe újonnan belépő patogének, akkor képződési helyükön marasztalják őket, míg a bekerülő patogénekkel (pl.: baktériumokkal) szemben a neutrofilek képviselik a természetes immunrendszer elsődleges védelmi vonalát, pontosabban igyekeznek korlátozni azok túlzott elterjedését. Ezekben az esetekben a neutrofilek száma hirtelen magasra emelkedik a keringési rendszerben. Például egerek csontvelőjében számuk megközelíti a 120 milliót, míg a keringési rendszerben csak 2,5 millió, de ez pár órán belül tízszeresére növekedhet. Ezt igazolja az a kísérlet is, amelyben MIP-2 (macrophag inflammatory protein-2) kemokin intravénás beadását követően negyed óra elteltével számuk a keringésben jelentősen megnövekszik. (Rebecca C. Furze, Sara M. Rankin, 2008)
A keringési rendszerbe kijutva, már csak el kell érnie a kemotaktikus faktorok által jelölt megfelelő helyet, amely lehet például egy kötőszöveti sérülés, ahol a neutrofilek legfőbb feladata a baktériumok, szövettörmelék és természetesen a többi kórokozó (vírusok, gombák) elpusztítása. (Gergely János, Erdei Anna, 2006)
Sajnos vannak olyan gyulladásos betegségek, amelyekben a neutrofil granulociták akkumulációja és aktivációja a szövetekben hátrányos hatású, pl.: arthritis, ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome-akut légzési elégtelenség speciális esete). (Rebecca C. Furze, Sara M. Rankin, 2008)
A fagocitózist stimuláló faktorok
A neutrofil granulociták fagocitáló képessége normál körülmények között alacsony szinten zajlik. Stimuláció hatására aktivitásuk többszázszorosára megnőhet. Ilyen stimulusok lehetnek az IgG molekulák Fc receptorokkal történő kapcsolata -ez a specifikus immunitás része- és az opszonizációban részt vevő opszoninek, amelyek a természetes immunitás komplementrendszeréhez köthetőek.
Egy gyulladásos folyamatban -baktériumok bejutása a szervezetbe-, mint már említettük az elsődleges védelmi vonalat a neutrofil granulociták képviselik. A neutrofilek fagocitáló képességének hatásfokát növelik az opszoninek, amelyek a komplementrendszer aktiválódásával kerülnek a keringésbe, ilyen a C3 molekula, amelynek hasítása minden esetben központi szerepet játszik. A C3 molekula hasításából származó fragmentumok (C3b-fragmentum) kovalens módon a baktérium felszínére kötődik, ezáltal lehetőség nyílik a megfelelő komplementreceptorral rendelkező fagocita, jelen helyzetben a neutrofilek számára a stimulált fagocitózisára.
Abban az esetben, ha a baktérium bejutásától számítva már elég idő eltelt ahhoz, hogy a specifikus immunitásban részt vevő sejtek (lymphociták)a megfelelő ellenanyagot megfelelő mennyiségben megtermeljék, akkor már nem csak az opszoninek serkentik a neutrofilek fagocitózisát, hanem az IgG molekulák specifikusan kötődnek a baktérium felületéhez és így a neutrofilek Fc-receptoraival kapcsolódva stimulálják azok fagocitáló képességét. (Gergely János, Erdei Anna, 2006)
Az ölőfolyamatok
A baktériumok elpusztításában fontos szerepet töltenek be a neutrofilekből felszabaduló citotoxikus aktivitású molekulák, a defenzinek, emellett kiemelkedő szerep jut a neutrofil extracelluláris „csapdák”-nak (NET-neutrophil extracellular traps). Ez utóbbi fontos része a természetes immunrendszernek, mivel korlátozza a microbialis patogének terjedését. A fagoszómákon belüli mikrobiális emésztés reaktív oxigén vagy nitrogén fajok által történik (ROS, RNS, reactive oxygen/nitrogen species). A NET-et a neutrofilek termelik, hogy elpusztítsák a mikroorganizmusokat. Ilyen NET képződmények fellelhetők vérmérgezéses, maláriás betegeknél. A szokásostól eltérő NET vagy a DNS ezen részének hiánya, mely a NET-ért felelős, a betegnél a szövetek károsodását és akár autoimmun betegségeket idézhet elő. A vérplazmában való NET felszaporodás több szerv károsodását, megbetegedését, és akár vérmérgezést okozhat sérülések esetén. (Ravi S. Keshari és mtsai, 2012)
Mivel a neutrofilek a gyulladás és a fertőzés helyén nagymértékben felszaporodnak, ebből következően a NET is. A NET keletkezése egy aktív folyamat, mely a ROS/RNS anyagai által mediált, mint a NADPH-oxidáz vagy mieloperoxidáz. A NADPH-oxidáz enzimkomplex a molekuláris oxigént redukálja szuperoxid-anionná, amelyből további aktív oxigén-gyökök keletkeznek, ilyenek például: hidrogén-peroxid, hidroxil-gyök, hipoklorit. (Gergely János, Erdei Anna, 2006)
Gyulladási mediátorok: pl. IL-8: stimulálja a neutrofilokat, azok adhézióját, degranulációját. A neutrofil elasztáz összekapcsolódik az éren lévő endothel sérüléssel, növeli a kapilláris permeabilitást, és interstitialis ödémát hoz létre. (Ravi S. Keshari és mtsai, 2012)
Az immunválaszt serkentő folyamatok
A fagocitózis mellett a neutrofil granulocitáknak immunválaszt stimuláló hatásuk is van. Mint azt már leírtuk a neutrofil granulociták száma megnő a sérülést követően (fertőzéssel vagy anélkül) kemotaktikus faktorok hatására. A neutrofil granulociták monocyta aktivitást indukálnak, folyamatosan szabadítanak fel anyagokat, például ROS-t (reactive oxygen species), antimicrobiális peptideket, szerin-proteázokat, ezek hatással vannak a további szövetkárosodásra.(Donna L. Bratton, Peter M. Henson, 2011) Például a szerin-proteázok közé tartozik az azurocidin (heparin kötő fehérje). Ez egy proteáz aktivitással nem rendelkező inaktív szerin-proteáz, melyről kiderült, hogy többféleképpen képes az immunrendszert serkenteni, és mediátorként is szolgál az immunválasz megindulásáig. A neutrofil granulociták granulumaiból szabadul fel, és monocytákat, makrofágokat aktivál. Lényegében fokozza a citokinek kiáramlását és a fagocitózist, emellett hat az erekre, ödémát idéz elő. Éppen ezért érdemes vele foglalkozni a gyulladásos folyamatok kezelése terén. Az egyetlen olyan fehérje a neutrofil granulocitában, amely két helyen tárolódik (szekréciós vezikulák és primer granulumok), ezért már a neutrofil granulociták vérbe kerülésekor is ürül, ill. amikor a neutrofil granulociták elérik a fertőzés helyét.(Oliver Soehnlein, Lennart Lindbom, 2009)
Neutrofilek pusztulása
A lokálisan felszaporodott neutrofilek közül vannak, amelyek már a baktériumok elleni küzdelemben elpusztulnak. Ők az úgynevezett gennysejtek. Ha a védekezés során nem pusztulnak el, vagy esetleg semmi dolguk nem volt akkor a keringési rendszerbe történő kilépéstől számított 3 -4 napon belül a kötőszövetbe vándorolnak és apoptosissal (programozott sejt halál) pusztulnak el. A elpusztult neutrofil granulocitákat a makrofágok és kis mértékben a dentritikus sejtek távolítják el fagocitózissal. De a lymphonodusokból ki is ürülhetnek, például a légutakon és a gastrointestinalis rendszeren keresztül. Annak ellenére, hogy a neutrofil granulociták a gyulladásban lévő területeken nagy számban vannak jelen, eliminációjuk olyannyira gyors, hogy sokszor a gyógyulás folyamata során se találni elpusztult neutrofil granulocitát. (Manuel T. Silva, 2010)
Felhasznált irodalom
1. Donna L. Bratton, Peter M. Henson: Neutrophil Clearance: when the party’s over, cleanup begins. Trend sin Immunology, 32: (8) 350-357, 2011
2. Gergely János, Erdei Anna: Immunbiológia, Medicina könyvkiadó, 2006
3. Manuel T. Silva: When two is better than one: macrophages and neutrophils work in concert in innate immunity as complementary and cooperative partners of a myeloid phagocyte system. Journal of Leukocyte Biology 87: (1), 93-106, 2010
4. Oliver Soehnlein, Lennart Lindbom: Neutrophil-derived azurocidin alarms the immune system. Journal of Leukocyte Biology, 85: (3) 344-351, 2009
5. Ravi S. Keshari, Anupam Jyoti, Megha Dubey, Nikhil Kotari, Monica Kohli, Jaishri Bogra, Manoj K. Barthwal, Madhu Dikshit: Cytokines Induced Neutrophil Extracellular Traps Formation: Implication for the Inflammatory Disease Condition. PLoS One, 7: (10), e48111, 2012
6. Rebecca C. Furze, Sara M. Rankin: Neutrophil mobilization and clearance in the bone marrow. Immunology, 125: (3) 281-288, 2008