Neutrofil granulociták szerepe a baktériumok elpusztításában
Contents
Neutrofil granulociták általában
A neutrofil granulociták (polimorfonukleáris sejtek) a fehérvérsejtek (leukociták) közé tartoznak, azok több, mint 50%-át teszik ki. Fő feladatuk a természetes védekezés részeként a baktériumok, vírusok, gombák fagocitózis útján való elpusztítása. Ebben elsősorban granulumaik és receptoraik vesznek részt, mint pl. komplementreceptorok (CR1, CR3) és Fc-receptorok bizonyos típusai. Élettartamuk a keringésben 6-7 óra, a szövetekben 2-3 nap. Keringésben kis mennyiségben fordulnak elő, azok egy része is kitapad a kapillárisok falára(adhesio). A keringésen kívüli nagyobb hányad főleg a csontvelőben és a lépben található. Ezek mobilizálódását leukocytosisnak hívjuk. lilásvörös színű granulumokat tartalmaznak, ezért tartozik a fehérvérsejtek közül a granulocitákhoz. A granulumok 80%-a neutrofil, a maradék 20% azurofil. Ezek enzimeket tartalmaznak, melyek a következők: lizozim, mieloperoxidáz, nukleázok, proteázok, szuperoxid-dizmutáz, savanyú és lúgos foszfatázok. Fejlődásük utolsó stádiumában a mag lebenyezettsége megváltozik, ugyanis a fiatal sejtekben a mag még pálcika alakú (Stab), később ez több lebenyre oszlik (Jugend). A még idősebb sejtek magjainak lebenyezettsége pedig még inkább kifejezett, akár 5 lebeny is előfordulhat. Előfordul, ha a vérben a fiatalok aránya jelentősen megnő, ez friss fertőzésre utal. Ekkor a vérkép balra tolódik. Ha viszont öreg neutrofilek vannak többségben, akkor ez hiányos vérsejtképzést és a vérkép jobbra tolódását jelenti. (6)
Út a baktériumhoz
A neutrofil granulociták keletkezésének a helyszínei: macrophagok által a májban, a lép marginalis zónájában és a csontvelő stromájában. Termelődésük a csontvelőben egy citokin G-CSF (Granulocyta Colony-Stimulating Factor) által szabályozott folyamat. A citokinek jelen esetben leginkább macrophagok által termelt kisméretű molekulák. Nem ellenanyag természetűek, a neutrofilek citoplazmamembrán receptoraihoz kapcsolódnak, ezzel kifejtve hatásukat. Egyes citokineket tekinthetünk az immunrendszer hormonjainak is. A neutrofilek esetében a G-CSF olyan citokinek csoportja, amely a sejtek proliferációját és differenciálódását váltják ki.
Egyes kemokin receptorok által az érett neutrofilek vissza vannak tartva a csontvelőben. Kemokinnek nevezzük az olyan kismolekulájú polipeptidet, melynek fontos szerepe van az immunfolyamatokban leukocitákat vonzó képessége miatt. Fertőzés hatására a neutrofilek kiszabadulnak a csontvelőből, ezt elősegítik citokinek és kemokinek, melyeket együttes néven kemotaktikus faktoroknak is nevezhetünk.
A neutrofilek gyors mobilizációja gyulladásos folyamatokban az előbb említett kemotaktikus faktoroknak köszönhető, amelyek a neutrofileket receptorokon keresztül irányítják. Ez abban nyilvánul meg, hogy ha úgymond nincs baj -nincsenek a szervezetbe újonnan belépő patogének- akkor képződési helyükön marasztalják őket, míg a bekerülő patogénekkel (pl.: baktériumokkal) szemben a neutrofilek képviselik a természetes immunrendszer elsődleges védelmi vonalát, pontosabban igyekeznek korlátozni azok túlzott elterjedését. Ezekben az esetekben a neutrofilek száma hirtelen magasra emelkedik a keringési rendszerben. Például egerek csontvelőjében számuk megközelíti a 120 milliót, míg a keringési rendszerben csak 2,5 millió, de ez pár órán belül tízszeresére növekedhet. Ezt igazolja az a kísérlet is, amelyben MIP-2 (macrophag inflammatory protein-2) kemokin intravénás beadását követően negyedóra elteltével számuk a keringésben jelentősen megnövekszik. Az érett neutrofil granulociták a csontvelőben raktározódnak, ahogy el vannak különítve a vértől sinusoidos endotheliummal. A vér-csontvelő barriert kizárólag ez a sejtréteg alkotja, mivel a pericyták és a membrana basalis sem képez folytonos barriert.
Ezek után felmerül a kérdés, hogy hogyan is képesek a neutrofilek ilyen gyorsan megszaporodni a keringési rendszerben. Erre a kérdésre egyik legfontosabb jellemzőjük adja meg a választ, a transzcelluláris migráció (migráció: térben való aktív mozgás, itt sejt-sejt kapcsolattal). Mivel tíz a tizenegyediken neutrofil van mozgósítva naponta, egyértelmű, hogy áthaladásuk az endothelen nem sérti azt. Ha még is megsérülne az endotheliális barrier, akkor egy hírvivő (cytochalasin D) hatására, az citoszkeleton aktin szálai szétszakadnak, melynek következménye, hogy a leukociták felszabadulnak a csontvelőből nem szelektív módon, mivel a specifikus stimulus elmarad. Ebből következik, hogy a csontvelő sinusoidos endotheliumának fontos feladata a leukociták keringési rendszerbe jutásának szabályozása.
A keringési rendszerbe kijutva, már csak el kell érnie a kemotaktikus faktorok által jelölt megfelelő helyet, amely lehet például egy kötőszöveti sérülés, ahol a neutrofilek legfőbb feladata a baktériumok, szövettörmelék és természetesen a többi kórokozó (vírusok, gombák) elpusztítása.
Sajnos vannak olyan gyulladásos betegségek, amelyekben a neutrofil granulociták akkumulációja és aktivációja a szövetekben hátrányos hatású, pl.: arthritis, ARDS (Acute Respiratory Distress Syndrome-akut légzési elégtelenség speciális esete). (2)(5)(6)
A fagocitózist stimuláló faktorok
A neutrofil granulociták fagocitáló képessége normál körülmények között alacsony szinten zajlik. Stimuláció hatására aktivitásuk többszázszorosára megnőhet. Ilyen stimulusok lehetnek az IgG molekulák Fc receptorokkal történő kapcsolata -ez a specifikus immunitás része- és az opszonizációban részt vevő opszoninek, amelyek a természetes immunitás komplementrendszeréhez köthetőek.
Egy gyulladásos folyamatban -baktériumok bejutása a szervezetbe-, mint már említettük az elsődleges védelmi vonalat a neutrofil granulociták képviselik. A neutrofilek fagocitáló képességének hatásfokát növelik az opszoninek, amelyek a komplementrendszer aktiválódásával kerülnek a keringésbe, ilyen a C3 molekula, amelynek hasítása minden esetben központi szerepet játszik. A C3 molekula hasításából származó fragmentumok (C3b-fragmentum) kovalens módon a baktérium felszínére kötődik, ezáltal lehetőség nyílik a megfelelő komplementreceptorral rendelkező fagocita, jelen helyzetben a neutrofilek számára a stimulált fagocitózisára.
Abban az esetben, ha a baktérium bejutásától számítva már elég idő eltelt ahhoz, hogy a specifikus immunitásban részt vevő sejtek (lymphociták)a megfelelő ellenanyagot megfelelő mennyiségben megtermeljék, akkor már nem csak az opszoninek serkentik a neutrofilek fagocitózisát, hanem az IgG molekulák specifikusan kötődnek a baktérium felületéhez és így a neutrofilek Fc-receptoraival kapcsolódva stimulálják azok fagocitáló képességét. (6)
Az ölőfolyamatok
A baktériumok elpusztításában fontos szerepet töltenek be a neutrofilekből felszabaduló citotoxikus aktivitású molekulák, a defenzinek, emellett kiemelkedő szerep jut a neutrofil extracelluláris „csapdák”-nak (NET-neutrophil extracellular traps). Ez utóbbi fontos része a természetes immunrendszernek, mivel korlátozza a microbialis patogének terjedését. A fagoszómákon belüli mikrobiális emésztés reaktív oxigén vagy nitrogén fajok által történik (ROS, RNS, reactive oxygen/nitrogen species). A NET-et a neutrofilek termelik, hogy elpusztítsák a mikroorganizmusokat. Ilyen NET képződmények fellelhetők vérmérgezéses, maláriás betegeknél. A szokásostól eltérő NET vagy a DNS ezen részének hiánya, mely a NET-ért felelős, a betegnél a szövetek károsodását és akár autoimmun betegségeket idézhet elő. A vérplazmában való NET felszaporodás több szerv károsodását, megbetegedését, és akár vérmérgezést okozhat sérülések esetén.
Mivel a neutrofilek a gyulladás és a fertőzés helyén nagymértékben felszaporodnak, ebből következően a NET is. A NET keletkezése egy aktív folyamat, mely a ROS/RNS anyagai által mediált, mint a NADPH-oxidáz vagy mieloperoxidáz. A NADPH-oxidáz enzimkomplex a molekuláris oxigént redukálja szuperoxid-anionná, amelyből további aktív oxigén-gyökök keletkeznek, ilyenek például: hidrogén-peroxid, hidroxil-gyök, hipoklorit.
Gyulladási mediátorok: pl. IL-8: stimulálja a neutrofilokat, azok adhézióját, degranulációját. A neutrofil elasztáz összekapcsolódik az éren lévő endothel sérüléssel, növeli a kapilláris permeabilitást, és interstitialis ödémát hoz létre. (1)(6)
Az immunválaszt serkentő folyamatok
A fagocitózis mellett a neutrofil granulocitáknak immunválaszt stimuláló hatásuk is van. Mint azt már leírtuk a neutrofil granulociták száma megnő a sérülést követően (fertőzéssel vagy anélkül) kemotaktikus faktorok hatására. A neutrofil granulociták monocyta aktivitást indukálnak, folyamatosan szabadítanak fel anyagokat, például ROS-t (reactive oxygen species), antimicrobiális peptideket, szerin-proteázokat, ezek hatással vannak a további szövetkárosodásra. Például a szerin-proteázok közé tartozik az azurocidin (heparin kötő fehérje). Ez egy preteáz aktivitással nem rendelkező inaktív szerin-proteáz, melyről kiderült, hogy többféleképpen képes az immunrendszert serkenteni, és mediátorként is szolgál az immunválasz megindulásáig. A neutrofil granulociták granulumaiból szabadul fel, és monocytákat, makrofágokat aktivál. Lényegében fokozza a citokinek kiáramlását és a fagocitózist, emellett hat az erekre, ödémát idéz elő. Éppen ezért érdemes vele foglalkozni a gyulladásos folyamatok kezelése terén. Az egyetlen olyan fehérje a neutrofil granulocitában, amely két helyen tárolódik (szekréciós vezikulák és primer granulumok), ezért már a neutrofil granulociták vérbe kerülésekor is ürül, ill. amikor a neutrofil granulociták elérik a fertőzés helyét. (2)(3)(6)
Neutrofilek pusztulása
A elpusztult neutrofil granulocitákat a makrofágok távolítják el -kis mértékben dendritikus sejtek is- lymphonodusokba ürülhetnek, innen légutakba, belekbe. A macrofágokhoz képest nagy számuk ellenére eltűnésük a gyulladás helyéről nagyon gyors, olyannyira, hogy sokszor a gyógyulás folyamata során se találni elpusztult neutrofil granulocitát. (4)(6)
Felhasznált irodalom
1. Cytokines Induced Neutrophil Extracellular Traps Formation: Implication for the Inflammatory Disease Condition szerzők: Ravi S. Keshari, Anupam Jyoti, Megha Dubey, Nikhil Kotari, Monica Kohli, Jaishri Bogra, Manoj K. Barthwal, Madhu Dikshit.
2. Neutrophil Clearance: when the party’s over, cleanup begins szerzők: Donna L. Bratton, Peter M. Henson
3. Neutrophil-derived azurocidin alarms the immune system szerzők: Oliver Soehnlein, Lennart Lindbom
4. When two is better than one: macrophages and neutrophils work in concert in innate immunity as complementary and cooperative partners of a myeloid phagocyte system szerző: Manuel T. Silva
5. Neutrophil mobilization and clearance in the bone marrow szerzők:Rebecca C. Furze, Sara M. Rankin
6. Immunbiológia, Medicina könyvkiadó szerzők: Gergely János, Erdei Anna