Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor Gamma
Peroxisom -Proliferator-aktivierter Rezeptor Gamma, auch genannt „Glitazon Rezeptor“ oder NR1C3 (englisch: „nuclear receptor subfamily 1, group C, member 3), gehört zu den Typ 2 Kernrezeptoren. Diese werden im menschlichen Körper von dem PPARG-Gen codiert. (2,3,4)
Contents
Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren
PPARs sind intrazelluläre Kernrezeptoren, die über einen physiologischen und pharmakologischen Liganden aktiviert werden. Sie sind die Signalgeber für die Transkription verschiedener Genexpressionen. (16,17).
Es gibt drei Subtypen: PPAR- α, PPAR-β/δ und PPAR- ɣ.
PPAR- α wird in der Leber, Niere, im Darm und im Herz exprimiert und deren Aktivierung hat vordergründig Einfluss auf die Blutfettwerte. (17,18,19,20)
PPAR-β/δ gibt es in nahezu allen Geweben im Körper und reguliert hauptsächlich die Expression von Genen und hat Wirkung auf den Fettstoffwechsel. (16,18,19,20)
Im Allgemeinen aktiviert sich ein PPAR durch die Bindung eines spezifischen Agonisten und es bildet sich ein heterodimerer Komplex. (21)
Vorkommen im Gewebe
PPARG findet man hauptsächlich in Fettgewebe, im Kolon und in Makrophagen. Im menschlichen Körper und im Körper der Maus findet man außerdem zwei isomere Formen: PPAR- ɣ 1, welchen man beinah in jedem Gewebe außer in den Muskeln findet, und PPAR- ɣ 2, welcher im Fettgewebe und in den Organen zu finden ist. (5)
Funktion
Die Hauptfunktion von PPARG ist die Regulierung der Fettsäure-Speicherung und des Glukosestoffwechsels. Die von PPARG aktivierten Gene stimulieren die Lipidaufnahme und Adipogenese von Fettzellen. Mäuse, denen PPARG fehlt, können beispielsweise kein Fettgewebe erzeugen, wenn ihnen fettreiche Ernährung zugeführt wird. (6)
Das Gen codiert Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren, die zur Unterfamilie der Kernrezeptoren gehören. PPARs formen Heterodimere mit Retinoid-X-Rezeptoren (RXRs), welche die Transkription verschiedener Gene regulieren. Das Protein PPAR-ɣ reguliert die Adipozytendifferenzierung. Es gibt außerdem auch isomere Formen dieses Rezeptors, die durch alternativ gepleißte/verbundene Transkriptionsvarianten entstehen. (7)
PPAR- ɣ wird durch natürliche Liganden aktiviert, oder durch zum Beispiel Prostaglandin-Derivate, welche entzündliche Prozesse durch die Reduzierung der Expression von proinflammatorischen Cytokinen reguliert. (7)
Klinische Bedeutung
PPAR-Gamma wurde in der Pathologie verschiedener Krankheiten bedeutend, unter anderem Fettsucht, Diabetes, Arteriosklerose und Krebs.
Agonisten von PPAR-gamma werden bei der Behandlung von Hyperlipoproteinämie und Hyperglykämie verwendet. (8) PPAR-Gamma verringert die Entzündungsreaktion vieler kardiovaskulärer Zellen, insbesondere Endothelzellen. (9) PPAR-Gamma aktiviert außerdem das PON1-Gen, welches die Neubildung und Freisetzung von Paraoxonase 1 in der Leber vorantreibt. Dadurch wird Arteriosklerose reduziert. (10)
Viele Insulin-sensibilisierte Medikamente (Thiazolidindione), die bei der Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt werden, nutzen PPARG, mit dem Zweck den Blutglukosespiegel zu senken, ohne die Insulinsekretion im Pankreas zu steigern.
Verschiedene Arten von Verbindungen, die PPAR- ɣ schwächer aktivieren als Thiazolidindione (die so genannten „partiellen Agonisten von PPAR-Gamma“) werden momentan getestet, in der Hoffnung, dass diese Verbindungen ebenfalls effektive hypoglykämische Stoffe sein können, dafür aber mit weniger Nebenwirkungen. (11,12) Interessanterweise sind unter diesen partiellen Agonisten viele Verbindungen, die diätischen Ursprungs sind, oder aus in der traditionellen Medizin verwendeten Pflanzen bestehen. (13)
Die ersten Vertreter der PPAR-Agonisten waren Muraglitazar und Tesaglitazar. Diese konnten die in sie gesetzten Erwartungen nicht erfüllen und mussten aufgrund ihrer Nebenwirkungen in ihrer Entwicklung gestoppt werden. Heute befindet sich Aleglitazar in klinischen Studien, was mit nahezu gleicher Affinität an PPARα- und PPARγ-Rezeptoren bindet. (18,22,23)
Es fördert die neuronale Differenzierung und axonale Polarität. Außerdem verbessert PPAR-y die mitochondrielle Funktion, reduziert Neuronenentzündungen und überträgt Schmerzsignale. Des Weiteren fördert die Aktivierung von PPAR- ɣ die Fähigkeit zur Memorisierung, durch die Modulation neuroinflammatorischer und neurodegenerativer Mechanismen. Das hat große Bedeutung in der Alzheimerforschung. (21)
Ein Fusionsprotein aus PPAR- ɣ 1 und dem Schilddrüsen-Transkriptions-Faktor PAX8 kommt in etwa einem Drittel aller follikulären Schilddrüsen-Karzinomen vor. Um genauer zu sein: Bei den Krebsarten mit einer chromosomalen Translokation von t(2;3)(q13;p25), die ermöglicht, dass beide Gene nebeneinander existieren können.(14,15)
Studien
Um den Bezug der PPARs auf verschiedene Krankheiten zu untersuchen, wurden sowohl in der Vergangenheit, als auch heute noch, klinische Studien durchgeführt.
Glioblastomforschung: Erhöhung der Lebenserwartung durch Einsetzen von PPAR-y bei Hirntumoren.(24,25)
Alzheimerforschung: Reduzierung der Neurodegeneration. (21)
Dermatologie: Heilung von chronischen und entzündlichen Hautwunden und Reduzierung von Narbenbildung. (26)