• PortoszisztemasSont

A portoszisztémás sönt idegrendszeri következményei

I. A betegségről általában

A portoszisztémás sönt (PSS) egy érrendszert érintő anomália, minek jelenlétekor a hasüregi szervektől a vér a máj megkerülésével közvetlenül a szívbe jut, így a felszívott tápanyagok a szisztémás keringésbe kerülnek. A máj végzi a tápanyagok későbbi felhasználás céljából történő raktározását, bizonyos, szervezetre káros anyagok biztonságossá alakítását, illetve fehérjéket és más molekulákat szintetizál. PSS esetén a máj nem képes elvégezni ezen feladatait, minek következtében toxinok szaporodnak fel a véráramban. Ezen kívül az állat hiányt szenved azokban a tápanyagokban, amelyek alapvető fontosságúak a növekedés energiaszükségletének biztosításában.

Különböző típusú portoszisztémás söntöket különböztetünk meg attól függően, hogy mikor alakulnak ki, a májon belül vagy kívül, és hány ér alkotja a söntöt.

Egyszeres sönt

Általában veleszületett, a vena portae-t a vena cava caudalishoz köti.

• extrahepatikus - a veleszületett söntök közül a leggyakoribb, elsősorban kistestű fajtákra jellemző (yorkshire terrier, schnauzer, uszkár, máltai, Shih Tzu, tacskó)

  intrahepatikus – nagyobb testű kutyákra jellemző (ír farkas, golden és Labrador retriever, szamojéd)

Máltaiban és ír farkasban örökletes, feltételezések szerint yorkie-ban is, míg macskákban mindkét típus előfordulhat.

Edit conflict - other version:

=== Többszörös sönt ==== – szerzett, a vena portaeban uralkodó tartósan magas nyomás hatására és cirrhosis esetén alakul ki. A német juhászok és a dobermannok hajlamosak a betegségre, ez a rendellenesség műtéttel nem korrigálható

Edit conflict - your version:

=== Többszörös sönt === Szerzett, a vena portaeban uralkodó tartósan magas nyomás hatására és cirrhosis esetén alakul ki. A német juhászok és a dobermannok hajlamosak a betegségre, ez a rendellenesség műtéttel nem korrigálható

End of edit conflict

Minden emlős magzat rendelkezik ductus venosussal, ami a magzat májából a szívbe továbbítja a vért (az anyai méh látja el a feladatokat). Ez fiziológiás esetben zárul az utód születése után, ha ez nem történik meg, intrahepatikus sönt alakul ki (patent ductus venosus). Veleszületett extrahepatikus sönt esetén egy májon kívüli ér abnormálisan fejlődik, és a ductus venosus zárulása után is nyitott marad.

Veleszületett portoszisztémás sönt (CPSS) által érintett kutya klinikai tünetei

CPSS-el bíró kutyák esetén a tünetek fiatal korban jelentkeznek, kivéve, ha a vér megszakításokkal áramlik és a sönt kisméretű. Az ilyen egyedek kisebb testűek, alulfejlettek, gyenge izomzattal és egészségtelen küllemű bundával rendelkeznek. Viselkedésbeli problémák is előfordulnak, mint a gyengeség, csendes magatartás, apátia. Az idegrendszeri tünetek általában súlyosabbak, főleg alacsony vércukorszint és nagy mennyiségű protein bevitele esetén. Előfordulhat fel-alá járkálás, körözés, látászavar, a fej falhoz való odanyomása és rohamok. Mivel a máj nem dolgoz fel fehérjéket és ammóniát, utóbbi nagy mennyiségben kerül a kiválasztórendszerbe, ahol kristályokat képezhet (ammónium-biurát, urát kövek). Ez húgyúti gyulladáshoz és fertőzéshez vezethet. Az érintett kutyák képtelenné válnak vizeletük koncentrálására, így több vizeletet ürítenek, ezáltal többet is isznak. A tünetek között előfordulhat továbbá szédülés, étvágyvesztés, hányás, nyálzás, illetve gyomorfekély is kialakulhat.

Többszörös, szerzett portoszisztémás sönt által érintett kutya klinikai tünetei

Ezen rendellenesség esetén idősebb korban lépnek fel a tünetek, néha kölykökben is kialakulhatnak. Sok esetben a máj károsodásának következménye a sönt kialakulása, például egy bizonyos méreg fogyasztása komoly májbetegséghez vezet, a májnak megnő az ellenállása. A kutya szemfehérje, bőre, ínye sárgás színelváltozást mutat, ha az epeutak is érintettek. Nagyon magas portális nyomás vagy hypoproteinaemia esetén a filtráció mértéke nő, pangó hasűri folyadék keletkezk (ascites). A máj kiesett működése miatt véralvadási zavarok, bevérzések jelenhetnek meg.

II. Hepatikus encefalopátia

A hepatikus encefalopátia (HE) úgy definiálható, mint a máj működésbeli zavarának következtében kialakuló neurológiai tünet együttes, mely tulajdonképpen a központi idegrendszerben a csökkenő neuron aktivitás által létrehozott abnormális mentális státusz. A HE leggyakrabban PSS következménye. A patogenezis nem teljesen tisztázott, inkább csak teóriák vannak a kialakulásával kapcsolatban.

A csökkenő neuron aktivitást lényegében az okozza, hogy a toxikus anyagcsere termékek akkumulálódnak az agyban, mivel valamilyen okból kifolyólag nem bomlanak le a májban.

II/1. Csoportosítás:

• A HE a májjal kapcsolatos megbetegedések és a klinikai tünetek alapján csoportokba sorolható.

1. Klinikai tünetek alapján. Ezt a csoportosítást az alábbi táblázat szemlélteti.

2. A humán orvostudomány 3 fő típusba sorolja a HE-t a máj diszfunkciói alapján, és ezt a csoportosítást az állatorvoslás is átvette.

· Az A típusú HE májelégtelenséggel van kapcsolatban.

· A B típus PSS jelenlétével van összefüggésben, azonban májelégtelenséggel nem társul.

· A különböző máj parenchima elégtelenséggel és portális vérnyomás emelkedéssel kapcsolatos C típus gyakran társul szerzett PSS-el. Ez a leggyakoribb humán esetekben, míg állatoknál a B a leggyakrabban előforduló HE típus.

II/2. Patogenezis

Egy egyedüli máj vagy idegrendszeri abnormális metabolizmus sem magyarázza teljesen a HE összes tünetét, bár a hyperammonaemia valószínűleg kulcsszereppel bír a HE kialakulásában.

II/3. Teóriák

A. 'Megváltozott ammónia metabolizmus

Ammónia metabolizmus

Ammónia a fehérjék és urea lebontása során keletkezik a bélben, illetve az enterocyták glutamin anyagcseréje folyamán. A periportális hepatocytába a portális vénán keresztül jut az ammónia, ahol nagy része bikarbonát ionnal karbamoil foszfáttá alakul (CP). A CP az urea ciklusban citrullin – arginoszukcinát – arginin - ornitin átalakulásokon megy keresztül. Az így keletkező urea a szisztémás keringésbe kerül, majd a vesék választják ki. Az ammónia azon része, melyből nem keletkezik urea, a perivénás hepatocytákba kerül, ahol glutaminná alakul. Ezt végül a vese választja ki, vagy visszakerül az enterocytákba. Ennek köszönhetően az ammónia nem kerül a szisztémás keringésbe.

Normál ammónia metabolizmus során az ammónia eléri a májat a portális keringésen keresztül. Az ammónia nagy része az urea ciklusba kerül majd a vesék által exkretálódik. A maradék felhasználódik a glutamát-glutamin átalakulás során a glutamin szintetáz segítségével. A végtermék a keringésbe kerül és metabolizálódik a bél mucosájában, illetve a vesében, így újra felszabadítva az ammóniát.

Az első tézis a túlzott ammónia akkumuláción alapszik. A különböző eredetű máj elégtelenségek következtében csökken az ammónia detoxifikáció, míg PSS során az ammóniában gazdag vér közvetlenül a szisztémás keringésbe jut, így okozva hyperammonaemiát.

Az agy mentes az urea ciklustól, helyette a hatékony ammónia eltávolítás érdekében glutamin szintézis folyik az astrocytákban. Normális esetben a folyamat a következő:

Az idegi stimuláció glutamát felszabadulást eredményez, ami egy, a preszinaptikus sejtekből származó, serkentő neurotranszmitter. Az astrocyták felveszik a felesleges glutamátot a szinaptikus résből, majd a vérből származó ammóniával együtt glutaminná alakítják azt. A glutamin ezután aktívan kiválasztódik az astrocytából és a preszinaptikus idegvégződés veszi fel, ahol ismét glutamáttá alakul, így újra felhasználhatóvá válik a neurotranszmissziós folyamatokban. Az astrocyta ezáltal megvédi az agyat a túlzott ingerületátviteltől.

Hyperammonaemia esetén fokozódik a glutamin termelés, a leadás viszont gátlódik, ezáltal felhalmozódik a sejtekben. Az ozmotikusan aktív glutamin vizet vonz a sejtbe, agyi ödémát okozva.

Ez kritikus komponense a HE kialakulásának, mert megnövekedett koponyaűri nyomáshoz, agysérvhez, majd halálhoz vezet.

Az ammóniával kapcsolatos teória rengeteg tünetet megmagyaráz, de így is sok a patogenezis lefedetlen területe.

B. 'Gyulladás

Egyes kutatások igazolták, hogy összefüggés van a gyulladásos folyamatok, mediátoraik (pl.: citokinek, tumor nekrózis faktorok vagy interleukin-6) és a HE kialakulásában. Lehetséges teóriák magyarázzák, hogyan befolyásolja a gyulladás a citokinek által irányított változásokon keresztül a vér-agy gát permeabilitását, így megváltoztatva a glutamát felvételt és a GABA receptor expressziót.

C. 'Glutamát transzmisszió megváltozása

A központi idegrendszer glutamáterg neurotranszmitter szisztémája megváltozik akut és krónikus HE során. Ahogy azt a fentiekben leírtuk az astrocyták védik az agyat a túlzott neurotranszmissziótól, úgy, hogy gátolják a glutamát kiszabadulását a preszinaptikus idegvégződésekből. A hyperammonaemia csökkenti az astrocyták glutamát felvételét, ami a megemelkedett extracelluláris glutamát szinthez vezethet.

A glutamát transzporter GLT-1 „down-regulációja” (A GLT-1 egy esszenciális transzporter a szinapszisban lévő gultamát inaktivációja során) volt megfigyelhető hyperammonaemiás patkányok esetében, mind PSS-el rendelkezőkben, mind kísérletesen indukált máj elégtelenségben szenvedő egyedekben. IV-es fokozatú HE során a magas ammónia koncentráció inaktiválja a neuronokból klorid iont eltávolító ionpumpát, depolarizálva ezzel a neuronokat és előidézve a neurológiai izgatottságot és a roham előtti státuszt.

Továbbá az idegrendszer emelkedő glutamát koncentráció általi stimulálása rohamokat is okozhat A és B, ritkábban C típusú HE-ben szenvedő állatokban.

D. 'GABA agonisták szintjének megemelkedése

A GABA receptor komplex

A receptor komplex egy GABA receptorból (GABA-R) és egy kloridion csatornából áll. A GABA receptorhoz történő kötése nyitja az ioncsatornát, a membrán hyperpolarizálódik, a neurotranszmisszió gátlódik. A receptor komplex benzodiazepin (BZ), barbiturátok (BARB) és neuroszteroidok (NS) általi aktivációja elősegíti a GABA receptorhoz történő kötődését.

A GABA hipotézis a megnövekedett, vagy lecsökkent érzékenységre alapul GABA-val (GABA: gamma aminobutric acid - egy gátló neurotranszmitter) szemben.

A GABA a béltraktusból származik. HE esetén a plazma GABA szintje nő, mivel a máj kiválasztó funkciója csökken. Ez esetben a vér-agy gát átjárhatósága nő, így a GABA bejut az agyba és aktiválja a receptor komplexet. A klorid csatornák nyitnak, és az így fellépő hyperpolarizáció miatt gátlás alakul ki a központi idegrendszerben. Kialakítva a HE tüneteinek egy részét.

Ez magyarázza a következő jelenséget:

• Egy akut májelégtelenség miatt kómában lévő nyúl modellben vizuális ingerek által keltett akciós potenciál kialakulást mértek. Az eredmények megegyeztek a drogokkal indukált kómában mérhető potenciál értékekkel. A drogok a GABA receptor komplexet aktiválták úgy, mint benzodiazepin, vagy barbiturát agonisták.

E. 'Benzodiazepin szerű ligandok növekedése

A máj csökkenő filtrációs funkciójának következtében a benzodiazin szerű anyagok koncentrációja megemelkedik a plazmában. A benzodiazin receptorok az astrocyták mitokondriumainak külső membránján helyezkednek, és a számuk megemelkedik mind az akut, mind a krónikus HE esetén.

A receptoroknak szerepe van a neuroszteroidok szintézisében, ezen anyagok pedig GABA agonisták.

A GABA és az ammónia teória nem kizárólagosak. Egyes tanulmányokban az ammónia közvetlenül emeli a GABA általi neurotranszmissziót illetve növeli a benzodiazepin agonisták hatását.

F. 'Megváltozott szerotoninerg szisztéma

Megfigyelhető emberek és állatok HE-je esetében szerotonin, Ser receptor és monoamin oxidáz szintjének emelkedése. Humán kísérletek során leírták egy szerotonin praecursor, a triptofán koncentrációjának megemelkedését a plazmában májelégtelenség során. Az összefüggés a plazma triptofán szintje és a HE között még nem teljesen bizonyított, de feltehetően nem jelentős a szerepe a patogenezisben.

G. 'Megváltozott aminosav metabolizmus

HE során az aromás aminosavak szintje nő, míg az elágazó láncú aminosavak plazmakoncentrációja csökken. Ennek a jelentősége abban rejlik, hogy aromás láncú aminosavak hatására a központi idegrendszerben a dopamin és a noradrenalin által indukált neurotranszmisszió blokkolása következik be. Így a központi idegrendszer gátlás alá kerül.

H. 'Mangán mérgezés

Mivel a máj felelős a mangán (Mn) exkréciójáért, a máj betegségek együtt járhatnak a plazma Mn-szint emelkedésével illetve az agy Mn akkumulációjával. Ez pedig jelentős befolyással bír a glutamát és a dopamin-függő neurotranszmisszióra.

I. 'A kevert neurotranszmitterek megváltozása

Kísérletesen indukált HE esetében a taurin (gátló neurotranszmitter) szint nő, ez pedig korrelál a HE súlyosbodásával. Egyéb neurotranszmitterek hatásában is változás figyelhető meg: így az opioidok, a melatonin, a merkaptán illetve a rövid láncú zsírsavak szintje is megváltozik HE esetén. Összegezve tehát, a HE minden anyagra hatással van, ami a bélflóra produktumból származtatható. Ezek hatását egyes tanulmányok tagadják, mások alátámasztják.

Végeredményben a HE patogenezise legjobban úgy magyarázható, mint több összefüggő faktor hatás együttese. A megfelelő kezelés kiválasztásához szükséges a HE klinikai tüneteit kialakító tényezők alapos megértése. A HE patogenezisének legfontosabb aspektusait a jövőbeni kutatások tovább tisztázhatják, emellett újabb teóriák bevezetésére is mód nyílhat, amelyek hozzájárulhatnak a szindróma mélyebb megértéséhez.

II/4. A HE hatás a tanulásra

Egy, az Oviedoi Egyetemen végzett kutatás eredményeként kiderült, hogy a HE hatással van a koncentrációs képességre és a memóriára is, ezáltal csökkentve a tanulás hatékonyságát. A megállapítást egy fordított tanulásra alapozott kísérlet, és az agy tanulásért felelős területein végbemenő metabolikus változások vizsgálata alapján tették.

• A kísérletben 14 hím patkány teljesítményét figyelték meg a Morris-féle vízi útvesztő tesztben, közülük 8 rendelkezett PSS illetve az ennek következményeként kialakult HE-val, és 6 egészséges egyed alkotta a kontrollcsoportot.

A teszt során az állatoknak egy négy, egyforma kvadránsra felosztott, vízzel teli medencében kellett az adott kvadránsban elhelyezett víz alatti kilépőt megtalálni. A medence körül több, a tájékozódást elősegítő tárgy is található volt. Egy kísérleti szekció alatt minden egyednek 4db egyperces, azonos időközökkel elválasztott próbálkozási lehetősége volt, hogy megtalálja a kilépőt. A fent leírtakat 4 napon keresztül ismételték, majd a kilépőt áthelyezték a medence pontosan átellenes részére, és a patkányok ismét 4 próbálkozási lehetőséget kaptak a kilépő új helyeződésének megtanulására. A kilépő megtalálásának időtartama, az időtartam csökkenése a kísérlet előrehaladtával, az egyes kvadránsokban eltöltött idő, a sebesség és a megtett távolságok feljegyzésre kerültek. A kísérlet után 90 perccel az állatokat lefejezték, agyukat érintetlenül lefagyasztották, majd a megfelelő kezelési eljárások után hisztokémiai vizsgálatnak vetették alá.

• A vizsgálat, és a feljegyzett adatok alapján az alábbi következtetések vonhatóak le:
• a PSS csoportba tartozó patkányok lassabban tanulták meg a kilépő helyeződését
• a kilépő fordított helyeződését pedig képtelenek voltak memorizálni

à az új körülményekhez szükséges adaptációs készség csökken, amit az ezen funkcióért felelős agyterületekben mérhető citokróm-oxidáz koncentrációjának csökkenése is mutat (a kontroll csoportnál mért koncentrációhoz képest).

III. Egyéb idegrendszeri hatások

• A fent leírtak mellett egyéb neurológiai tünetek is jelentkezhetnek, akár az állapot műtéti kezelése után is.

Egyes tanulmányok szerint a CPSS beavatkozásos csökkentése után a vizsgált kutyák 12%-a mutatott idegrendszeri tüneteket, melyek nem voltak összefüggésben sem a HE-val, sem pedig a hypoglycaemiával, mivel a vizsgált kutyák vérében mind az ammónia, mind a vércukorszint közel állt a normálishoz.

A tapasztalt tünetek súlyossága változó, előfordult közöttük ataxia, dezorientáció, de motorikus rohamok is, melyek egyes esetekben epilepsziás státuszig fejlődtek.

A szövődmények megjelenésének oka akkor még nem bizonyult egyértelműnek, de felismertek bizonyos faktorokat (fajta, nem, kor), melyek növelhetik a kialakulás kockázatát.

Későbbi kutatások, melyek az artériás és a portális vérben előforduló belsőleges benzodiazepin receptor ligandok (EBZ) koncentrációját vizsgálták, kimutatták, hogy a kutatásban résztvevő CPSS-el rendelkező kutyák nagy részének vérében jelentősen magasabb az EBZ szint. Mivel a gasztrointesztinális traktus vére az, ami sönt által kikerüli a májat, az emelkedett ligand koncentráció arra enged következtetni, hogy az EBZ termelés ezen szakaszon intenzív. Ha a sönt műtéti úton csökkentésre kerül, a szisztémás keringésbe kerülő gasztrointesztinális vér mennyisége is csökken, így következetesen az EBZ szint is alacsonyabb lesz, ami az EBZ eredeti, gátló hatásának ellentétét, stimulációt vált ki. Ez lehet a műtéti beavatkozások után jelentkező motorikus rohamok előfordulásának lehetséges oka.

IV. Diagnosztika

Amennyiben a kutyában portoszisztémás sönt jelenlétét feltételezik, több módszert alkalmazhatunk ennek igazolására. PSS-el rendelkező kutya esetén a teljes vérkép, vizelet és epesavak analízise során a következő változások figyelhetőek meg:

· vörösvérsejtek méretének csökkenése

· fehérvérsejtek számának emelkedése

· összfehérje szám, albumin, BUN (blood urea nitrogen) mennyiségének csökkenése

· éhgyomri és etetés utáni epesavak mennyiségének emelkedése

· vérammónia szint emelkedése

· Protein C koncentráció csökkenése

A laborvizsgálatok mellett a PSS kimutatható más módszerekkel is. Hasi röntgenfelvételen a máj általában kisebb, zsugorodott. Ultrahangvizsgálattal is megkereshető a sönt. Szcintigráfia során radioaktív anyagokat juttatnak a vastagbélbe vagy a lépbe és egy speciális kamerával követik ezek keringésbeli útját. Ha az anyagok több, mint 5%-a közvetlenül a szívbe jut, PSS jelenléte feltételezhető. Portogram készítése során kontrasztanyagokat injektálnak a hasűri erekbe, majd röntgenfelvételt készítenek a területről. Ez egy invazív eljárás, azonban jól láthatóan bizonyítja a sönt jelenlétét és helyzetét, és megfelelő eszközök segítségével műtét közben is elvégezhető. CT vizsgálattal az intra- és extrahepatikus sönt is jó eséllyel kimutatható.

V. Kezelés

Extrahepatikus sönt esetén lehetséges a sönt műtéti úton történő okklúziója. Ilyenkor a söntöt a lehető legközelebb zárják le a vena cava-ba történő betorkollásához. Az ameroid konstriktor használata hatékony módja a sönt lezárásának, ami egy acélhüvelybe foglalt kazein gyűrű. A kazein folyadékabszorpciója során megduzzad és lezárja az eret.