• A TREK alcsaládba tartozó kálium csatornák szerepe

A káliumion csatornák minden sejttípus, sőt, egyes sejtorganellumok membránjában is megtalálhatók, nem csak az állat- de a növényvilágban egyaránt. Rengeteg élettani folyamatban kulcsfontosságú szerepet játszanak, az ingerületvezetéstől a tápanyagok felszívódásán át egészen a sejtek, illetve az egész szervezet ionháztartásának fenntartásáig.

A TREK alcsalád besorolása

1. Ábra
A kálium csatornák rendszere

Szerkezet, lokalizáció, expresszió

Funkcionális működésük szempontjából meghatározó szerkezeti felépítő elemük a szelektivitási filter. Ezen egység határozza meg a csatornán áthaladni képes részecskék anyagi minőségét. A szűrő kialakításában alapvető szerepet játszik a pórusdomén (a filter azon egysége, ami a csatorna pórusát, illetve legszűkebb kapuját alkotja).

Minden K⁺-csatorna szelektivitási filterét négy pórusdomén alkotja. A TREK alosztályba tartozó K⁺-csatornák a K_2P (két pórusdoménnal rendelkező) csatornák családjába tartoznak. Mivel ezen család tagjainak alegységei két-két pórusdomént tartalmaznak, csatornáik két alegységből állnak (melyek alkothatnak homo- ill. heterodimert is), szemben a többi csatorna család négy alegységből, (alegységenként csak egy pórusdomént tartalmazó) felépülő csatornáival. Összesen tizenöt különböző alegységet ismerünk, ezeket funkcionalitás és szekvencia alapján a következő hat alosztályba soroljuk: TALK, TASK, THIK, TREK, TRESK, TWIK. (1. ábra) A két pórusdoménnal rendelkező K⁺-csatornák alegységei darabonként 4 transzmembrán szegmensből épülnek föl. Amíg az alegységek N-terminálisa rövid, intracellulárisan helyeződik, és nincs jelentős szabályozásbeli szerepe, addig a szintén intracellulárisan helyeződő C-terminális régión hat szinte minden (kivétel: kívülről befolyásoló hatások, mint a pH) szabályozó tényező. A két alegység extracellulárisan helyeződő hurokrégiója a "cap" (sapka) domént alkotja, melynek belsejében, a csatorna tengelyére merőlegesen fut az ún. extracelluláris ionút (EIP). Ennek közepéből nyílik a csatorna pórusa. Ezen összetett szerkezet határozza meg, milyen méretű és töltésű részecske fér hozzá a pórushoz. Továbbá ezen szerkezet okozza azt is, hogy a K_2P családba tartozó csatornák számos K⁺-csatorna gátlószerrel szemben érzéketlenek. A Human Genom Organization (HUGO) által elfogadott szisztematikus nevezéktan: KCNK1-18 a csatorna alegységet kódoló génekre, ill. K_2P1-18 az általuk kódolt csatornafehérjékre. (nincsen 8-as, 11-es, 14-es sorszámú csatorna) Az ioncsatornák megnevezésében inkább a hagyományos nevek használatosak.

A TREK [TWIN-Related K⁺ channel] /TRAAK [TWIN-Related Aracidonic Acid stimulated K⁺ channel] alcsalád lokalizációja Tagjai a TREK-1 (K_2P2.1; kódoló gén: KCNK2), TREK-2 (K_2P10.1; kódoló gén: KCNK10) és a TRAAK(K_2P4.1; kódoló gén: KCNK4) csatornafehérjék.

A TREK-1 és TREK-2 aminosav-szekvenciája jelentős mértékben megegyezik, ennek ellenére az expressziójukban nagy eltéréseket figyelhetünk meg, szövetspecifitásuk mértéke nem elhanyagolható. A TREK/TRAAK csatornák kifejeződését mind emberekben, mind rágcsálókban kutatták. A TREK-1/-2csatornák expressziója az egész embrionális egéragyban jelentős volt. Felnőtt egyedekben a TREK-1 kifejeződés inkább a hippocampus, a cortex, az amygdala és a hippothalamus, a TREK-2 esetén pedig a bulbus olfactorius, hippocampus, a kisagy szemcsesejtjei és a striatum területeire korlátozódott. A TRAAK csatornák egér esetében embrionális korban gyakorlatilag nem expresszálódtak, az ellést követő második hétre viszont elérte a maximumot a kifejeződés. A TREK-1-csatornák az idegrendszeren kívül sok más helyen megjelennek: szívizomzat, artériák simaizma, mellékvese, vese, erek endothel sejtjei, hámsejtek, tüdő. A TREK-2 csatornák nagymértékben a pancreasban, herében, lépben, kisebb mértékben a tüdőben, májban , méhlepényben, belekben expresszálódnak. (Braun, 2015)

Szabályozás, mechano- és termoszenzitivitás

A TREK alcsaládba tartozó K⁺ csatornák alapvetően nem mutatnak nagy aktivitást. Természetes körülmények között stimulálja őket membrán feszülés, a sejtek duzzadása (mechanoszenzitivitás), továbbá a többszörösen telítetlen zsírsavak (polyunsaturated fatty acids-PUFA), lysophospholipidek, phosphatidinositol 4,5-biphosphate. Ezzel szemben gátolja őket a hypoozmózis csakúgy, mint a PKA (proteinkináz-A) és PKC (proteinkináz-C) általi foszforiláció, valamint részlegesen gátolható Ba²⁺-mal is. A TREK-1 ioncsatorna neurontranszmitterekkel is gátolható, amely IC cAMPnövekedést,illetve G-protein aktivált útat hoz létre. Viszont serkenthető a működése illékony anesztetikumokkal, és számos kutatás bizonyítja a jelentőségét gyógyszeres reakciókban.

A TREK és TRAAK csatornák fokozatosan aktiválódnak a hőmérséklet növelésével. 14°C –ról 42°C-ra melegítve 7-20-szorosára emelkedik az aktivitásuk. Ez szignifikánsan magasabb, mint a többi K_2p csatorna esetében. A maximális aktivitást 30°C-42°C között érik el.

A TREK és TRAAK csatornák érzékenyek az extracelluláris pH változásaira. A extracelluláris savasodás erősen gátolja a TREK-1 K⁺ csatornát, szemben a TREK-2 csatornával, ami ugyan abban a pH-tartományban aktiválódik.

A klasszikus K⁺ csatorna-gátló szerekre a TREK és TRAAK csatornák nem érzékenyek, így nem gátolhatók például 4-aminopiridinnel, tetraetil-ammónniummal (kis koncentráció), és Cs⁺-mal. A TREK-1 csatornát helyi érzéstelenítő szerekkel is lehet gátolni, például lidokainnal és bupivakainnal. (Noël és mtsai, 2011)

Működése és jelentősége

A két pórusú káliumcsatornák - köztük a TREK alcsalád csatornái is - rendkívül sok élettani jelenséget, funkciót befolyásolnak illetve azokra valamilyen szinten hatással vannak. (2. ábra) A zöld és piros nyilak az ábrán arra hivatottak, hogy jelezzék, melyik csatornának kell zárt illetve nyitott állapotban lennie ahhoz, hogy az adott pszichopatológiai jelenség pozitív legyen.

2. Ábra
A K2p csatornák hatásai

Idegrendszerben

Neuroprotektivitás

A RILUZOL (RP 54274) egy hatásos neuroprotektív képviselő,görcsöt,rángatózást akadályozó,nyugtató, antiischaemiás hatású tulajdonsággokkal rendelkezik. Jelenleg amyotrophiás lateralis sclerosis kezelésésben alkalmazzák. A riluzol aktiválja a TREK-1 és TRAAK csatornákat.Utóbbi aktivációja fenntartott/folyamatos, míg az elöbbié tranziens és gátlás követi. A gátlás folyamata az intracelluláris cAMP koncenráció növekedésnek tulajdonítható valamint a riluzol hatásának, mely protein kináz-A függő TREK-1 gátlódást hoz létre. TREK-1 mutánsokban hiányoznak a Ser maradványok, ahol a kináz-A foszforiláció aktivációja fenntartott módon megy végbe a riluzol által. A TRAAK részlegesen aktiválható riluzollal, mert a TREK-1-gyel ellentétben hiányzik a cAMP általi negatív reguláció. (Duprat és mtsai, 2000)

Kísérleti egerekbe oltva a TREK-1 szétdarabolt gént, bizonyítani tudjuk hogy a csatorna fontos szerepet játszik az epilepszia illetve az agyi-és gerincvelői ischiemia neuroprotektivitásában. A telítetlen zsírsavak neuroprotektív hatása kifejeződik a TREK1+/+ egereken, de nem jelenik meg a TREK1−/− egerekben bizonyítja a TREK-1 jelentőségétt ezen kutatásban. A TREK-1 kiemelkedően fontos új terápiák kifejlesztésében a neurológia és az anesztézia területein. (Heurteaux, 2004)

Antidepresszáns TREK-inhibítorok

Az utóbbi időben a kutatók KO (knock out) egereket használnak annak bizonyítására, hogy a K_2P (két pórusú kálium csatornák) család döntő szerepet játszik a depresszió kialakulásában. Úgy tartják, a TREK-1 és TASK-3 antagonistái egy újfajta antidepresszáns gyógymódhoz vezethetnek.

A közelmúltban fedezték fel a TREK-1 kálium csatorna első azonosított blokkolóját a spadint.

A spadin egy természetes peptid, mely az NTSR-3 (neuortensin receptor-3) érése során szabadul fel, és speciálisan gátolja a TREK-1 csatornákat, így antidepresszáns tulajdonságokat mutat. Gyorsan hat és nincs mellékhatása. Nem okoz keringési rendellenességeket: nem módosítja a szisztolés nyomást és nem növeli a szívfrekvenciát.

A sortilin, más néven-NTSR-3 receptor-egy nemrég felfedezett partnere a TREK-1 csatornának, és úgy tűnik, szabályozza a csatorna plazmamembrán szintjét. Sejt szinten a sortilin köti a neurotensint, ami a „nerve growth factor (NGF)” prekurzora (Az NGF serkenti az idegsejtek proliferációját, részt vesz azok megvédésében), és a lipoprotein lipázt. Élettani szinten részt vesz egy sor kardiovaszkuláris neurológiai folymat szabályozásában. A sortilin funkciója, vagy diszfunkciója felelős lehet a hypercholesterinaemiáért és a szívinfarktusért, csakúgy, mint a neurodegeneratív rendellenességekért. Továbbá részt vehet a diabétesz, az elhízás és a rák kialakulásában. (Borsotto és mtsai, 2015)

Szerepük az anesztéziában

A TREK-1 és TREK2 csatornák az illékony anesztetikumok - isoflurán, kloroform, halotán - klinikai koncentrációjának hatására kinyílnak, nagyfokú aktivitást mutatva. (Hasonló hatást fejt ki a riluzol, ami egy neuroprotektív gyógyszer, amit amiotrófiás laterálszklerózis (ALS, vagy Lou Gehrig-betegség) esetén szoktak alkalmazni.)

KO (knock out) egereken végzett kísérlet során, halotánnal és kloroformmal szemben az egerek csökkent érzékenységet mutattak, holott in vitro körülmények között ezek a TREK-1 csatorna leghatékonyabb aktivátorai. Hasonló eredmény született sevofluránnal és desfluránnal való kezelés után, melyek a legszélesebb körben használt klinikai altatószerek, csakúgy, mint az izoflurán. Ezek az eredmények alátámasztották azt az elképzelést, miszerint a TREK-1 és TREK-2 csatornák egyértelműen részt vesznek az illékony anesztetikumok hatásmechanizmusában. (Heurteaux és mtsai, 2004)

Fájdalomcsillapítás és fájdalomérzékelés

Ezen kutatás/cikk demonstrálja, hogy a TREK-1 jelentős szerepet játszik mint molekuláris érzékelő a fájdalomészlelésben. A TREK-1 erősen kifejezett a kis érzékelő idegsejtekben, a peptiderg és non-peptiderg idegsejtekben valamint TRPV1-el rendkívűli módon átszőtt, amely kapszaicin aktiválta nonszelektív ioncsatorna. A szétroncsolt TREK-1 génnel kezelt egerek érzényekebbé váltak a fájdalmas hő érzetekre. Ez a fenotípus kapcsolatban áll az elsődleges érző neuronnal, vagyis a polimodális C-idegrostok sokkal hőérzékenyebbnek bizonyultak egyes idegrost kutatásokban. A génmanipulált állatok lényegesen érzékenyebbek a kis intenzitású mechanikai stimulusokra és jelentős szerepet játszanak a megnövekedett thermo,-mechanikai hiperalgéziaban, gyulladásos folyamatokban. A TREK-1 jelentős ioncsatornaként tűnik fel a polimodális fájdalomérzékelésben és előnyös célkitűzés új fájdalomcsillapítók kifejlesztésében. (Alloui és mtsai, 2006)

Egyéb szervekben

Üreges szervek adaptív relaxatioja

A gastrointestinalis traktus folyamatosan változó átmérőjéhez és térfogatához a szervnek (simaizmoknak) alkalmazkodnia kell. A simaizom elemek feszülése közvetlenül stimulálja a non-selecting, mechanoszenzitív kationcsatornákat, mint például a Ca²⁺-csatorna. Az ezáltal létrejövő depolarizáció kontrakciót idéz elő. A gyomor-bél traktus egyes, jól körülírható, funkcionálisan elkülönülő területei feszülésre azonban ellentétesen reagálnak. Az itt található mechanoszenzitív K⁺-csatornák kifelé mutató K⁺ áramlást hoznak létre, melynek következtében kialakuló hiperpolarizáció a simaizomelemek elernyedését okozza, így a szerv adaptálódik a megnövekedett luminaris tartalomhoz. Mint kiderült, ezek a mechanoszenzitív csatornafehérjék: TREK-1, a gastrointestinalis traktusban, húgyhólyagban és a méh simaizomzatában, a TREK-2, a gyomor antrumában fordulnak elő. A húgyhólyag szintén nagymértékű térfogati tágulásra képes. Patkány, illetve emberi húgyhólyagot vizsgáltak relaxánssal, illetve egyéb farmakológiai megoldásokkal, és itt is bizonyították a TREK-1 csatornák háttér K⁺ áram fenntartásában, illetve adaptív relaxatioban betöltött fontosságát.

Kísérletekkel megállapították, hogy ezen csatornák aktiválódása negatív nyomás, illetve a sejtek elongációja esetén megy végbe. Tehát a simaizom akkor kontrahál, ha csökken a luminaris tartalom. A csatornafehérjék aktiválása történhet továbbá nitrogén-monoxiddal (NO), ami vagy idegvégződésekből, vagy endothel sejtekből szabadul fel, illetve szén-monoxid által. Mindkét vegyület a guanilát-ciklázt aktiválja, vagyis a környező simaizomsejtekben megemelkedett cGMP szint aktiválja a TREK-1 fehérjéket, és az így kialakuló hiperpolarizáció a simaizomelemek relaxációját okozzák. (Czirják, Enyedi, 2010)

Szív mechanoelektromos kapcsoltsága

A szívizomsejtek nyugalmi potenciálját elsődlegesen a sarcolemma magas K⁺-vezető képessége tartja fönn. Többféle K_2P K⁺-csatorna található a cardiomyocitákban (TWIK-1, TWIK-2, TASK-1, TASK-2, TASK-3, TREK-1, TREK-2, TRAAK és KCNK6), melyek valószínűleg nem csak nyugalmi körülmények között, de akciós potenciál alatt is funkcionálnak. A TREK-1 expresszálódik mind a pitvari, mind pedig a kamrai szívizom sejtekben is, azonban az expresszálódás mértéke mind faj, mind kor, mind pedig lokalizáció szempontjából eltérő. Például felnőtt patkányban nagyobb mértékben fordul elő, mint embrionális korban. Továbbá a csatornafehérje eloszlása nem egyenletes a kamra falában, endocardio-epicardialisan (a szívizomzat belső részétől kifelé haladva) csökken a sűrűsége. További érdekesség, hogy a szívizomsejtek felszínén egyenes sávokban helyeződnek a csatornák. Ez minden bizonnyal nem véletlen, hiszen a TREK-1 csatornák mechanoszenzitív szabályozása a szívizom különböző pontjain eltérő erősségű ingerekre eltérő erősségű válasszal reagál (az adott feszülésnek megfelelően). Ez az elrendeződés biztosítja a szív mechanoelektromos kapcsoltságát (a mechanikai erők hatása az elektromos tevékenységre, és fordítva). A hosszirányú feszülés non-specifikus kationcsatornák, illetve Cl^--csatornák megnyílását okozza, így depolarizáció jön létre. A mechanoszenzitív K⁺-csatornák árama ezt a depolarizációt puffereli. A szívizomsejtek megnyúlásának mértéke eltérő a szív, illetve a fal különböző pontjain. A nyomásingadozás kevésbé kifejezett a szívfal külső részében, mint az endocardiumhoz közelebb eső részen. Éppen ez okozza, hogy a csatornafehérjék más-más mennyiségben vannak jelen a szív (és a fal) különböző részein.

A cardiomyocyták háttér K⁺-áramát szinte teljes egészében a TREK csatornák adják. Ebből következően az arachidonsav, az intracelluláris acidózis, a mechanikai feszülés vagy negatív nyomás, illetve az illékony anesztetikumok aktiválják ezt az áramot, míg az extracelluláis acidózis, cAMP analóg vegyületek, illetve a béta-adrenerg agonista isoproterenol gátolják. Utóbbi arra utal, hogy a béta-adrenerg reakció során a TREK csatornafehérjéket a PKA (Proteinkináz A) foszforilálja, ezáltal valószínűleg részt vesznek a pozitív ionotróp hatás kialakulásában (vagyis a szívizom kontraktilitásának növelésében).

Felmerült az az elképzelés is, hogy a TREK-1 csatornáknak funkcionális jelentőségük van a myocardialis ischaemiában (iszkémiában). Az ischaemiás körülmények között felszabaduló purinerg agonisták többlépcsős reakcióban, közvetetten, arachidonsavon keresztül stimulálják a TREK-1 csatornák működését. Az ischaemia során bekövetkező intracelluláris acidózis szintén serkentheti a csatornákat. Mivel egyre több megfigyelés utal arra, hogy a PUFA-k (PolyUnsaturated Fatty Acids/többszörösen telítetlen zsírsavak) nem csak neuroprotektív hatásúak, de csökkentik a szívinfarktus mértékét és a szívarritmiákat, úgy tartják, a TREK-csatornák talán a PUFA-k cardioprotektív hatását közvetítik. (Czirják és Enyedi, 2010)

Mellékvesekéreg hormontermelése

A mellékvesekéreg aldoszteron és kortizol hormontermelése a gátlódó K⁺-csatornák, majd a depolarizáció miatt aktiválódó feszültségfüggő Ca²⁺-csatornák útján szabályozódik. Szarvasmarha zona fasciculata sejtjeit vizsgálva azt találták, hogy a TREK-1 felelős szinte teljes egészében a sejtek háttér K⁺-áramáért, vagyis a nyugalmi membránpotenciál kialakításáért. További vizsgálatokkal azt is megállapították, hogy a K⁺-áram gátlása az ACTH által a zona fasciculataban, illetve az Angiotensin II. által a zona glomerulosaban egyaránt a TREK-1 csatornákon keresztül érvényesül. Ennek megfelelően a TREK-1 K⁺-csatornáknak alapvető szerepük van a kortizol és aldoszteron szekrécióban.

Azonban állatfaji különbségek mutatkoznak a szarvasmarhával szemben, például patkányokban a zona glomerulosa sejtek háttér K⁺-áramáért leginkább a TASK-3, emberi glomerulosa-szerű sejtvonalat vizsgálva pedig a TREK-1 és TASK-3 csatornák együttes jelenlétét és működését mutatták ki. (Czirják és Enyedi, 2010)

Prosztatarák proliferatiojában betöltött szerepe

Míg a normál prostata- és jóindulatú adenomasejtekben nincs kimutatható TREK-1 immunaktivitás, addig az invazív prostata carcinoma sejtek nagyon nagy mennyiségben expresszálják ezeket a csatornafehérjéket. A túlzott expresszió mértéke egyenes arányban áll a betegség fokával. A túlzott expresszió kifelé egyenirányító K⁺-áramot hoz létre, mely gátolható sipatrigin TREK-1 inhibitorral, illetve domináns TREK-1 negatív domén transfectiojával (DNS/DNS-szakasz átvitelével). További kísérletek azt is megmutatták, hogy a TREK-1 overexpressziója a normál epithelialis prostata sejtekben is fokozza a proliferatiot.

Ezek figyelembe vételével a TREK-1 csatornafehérjék terápiás célpontok lehetnek a prosztatarák kezelésében. Ezt támasztja alá az a megfigyelés is, hogy a kurkumin vegyület, mely a prostata daganatsejtek apoptosisát indukálja, szintén gátolja a TREK-1 csatornákat, talán ezzel is elősegítve az apoptosist. (Czirják és Enyedi, 2010)

Napjainkban a kálium csatornákat összefügésbe hozták a sejtosztódás folyamatával, és néhány, a K2P család tagjai közül, mint például TASK-3 túlkifejezett módon volt megjeleníthető speciális daganatokban. Normális állapotú prosztata, valamint jóindulatiú hyperplasia esetén nem találkozunk TREK-1 csatornákkal a prosztata szöveteiben, ezzel ellentétben a rákos szövetekben nagy számban fordulnak elő ilyen csatornák. Ezt bizonyítják a prosztata szöveteiből, illetve sejtvonalakból végzett kísérletek. Ezenfelül a TREK csatornák megjeleneséből következtethetünk a betegség előrehaladottságára utalva ezzel a csatornák megjelenése és az abnormális sejtburjánzás kapcsolatára. In vitro körülmények között bizonyítható a TREK-1 kifejeződése PC3 és LNCaP prosztatarák sejt vonalakban, de nem detektálták normál prosztata epithelsejteiben (NPE). A csatornák megjelenésének /számának csökkentése a PC3 sejtekben setosztódás mértékének csökkentését okozta. Ezen adatokat összegezve megállapítható, hogy a TREK-1 csatornák molekuláris vizsgálata újszerű módszer/ jelzőrendszer a prosztatarák vizsgálatában és kezelésében. (Voloshyna és mtsai, 2008)

Irodalomjegyzék

Borsotto, M.; Veyssiere, J.; Moha ou Maati, H.; Devader, C.; Mazella, J.; Heurteaux, C. (2015): Targeting two-pore domain K+ channels TREK-1 and TASK-3 for the treatment of depression: a new therapeutic concept. Br J Pharmacol 2015 Feb; 172: (3) 771–784.

Noël, J.; Sandoz, G.; Lesage, F. (2011): Molecular regulations governing TREK and TRAAK channel functions. Channels (Austin) 2011 Sep-Oct; 5: (5) 402–409.

Heurteaux, C.; Guy, N.; Laigle, C.; Blondeau, N.; Duprat, F.; Mazzuca, M.; Lang-Lazdunski, L.; Widmann, C.; Zanzouri, M.; Romey, G.; Lazdunski, M. (2004): TREK-1, a K+ channel involved in neuroprotection and general anesthesia. EMBO J. 2004 Jul 7; 23: (13) 2684–2695.

Braun, G. (2015): A hátsó gyöki ganglionban kifejeződő TREK-2 és TRESK két pórusdoménű K+ csatornák vizsgálata.Semmelweis Egyetem Molekuláris Orvostudományok Doktori Iskola, Doktori értekezés

Duprat, F.; Lesage, F.;J. Patel, A.; Fink, M.; Romey, G.; Lazdunski, M. (2000): The Neuroprotective Agent Riluzole Activates the Two P Domain K+ Channels TREK-1 and TRAAK. Molecular Pharmacology May 2000, 57 (5) 906-912;

Alloui, A.; Zimmermann, K.; Mamet, J.; Duprat, F.; Noël, J.; Chemin, J.; Guy, N.; Blondeau, N.; Voilley, N.; Rubat‐Coudert, C.; Borsotto, M.; Romey, G.; Heurteaux, C.; Reeh, P.; Eschalier, A.; Lazdunski, M.(2006): TREK‐1, a K+ channel involved in polymodal pain perception. The EMBO Journal (2006) 25, 2368-2376

Enyedi, P.; Czirják, G. (2010): Molecular Background of Leak K+ Currents: Two-Pore Domain Potassium Channels. Physiological Reviews Published 1 April 2010 Vol. 90 no. 2, 559-605

Voloshyna, I.; Besana, A.; Castillo, M.; Matos, T.; Weinstein, B.; Mansukhani, M.; B. Robinson, R.; Cordon-Cardo, C.; J. Feinmark, S. (2008): TREK-1 Is a Novel Molecular Target in Prostate Cancer. Cancer Res. 2008 Feb 15;68 (4):1197-203.

Ábra jegyzék

1.ábra: https://en.wikipedia.org/wiki/Potassium_channel

2.ábra: saját