• Viren_gegen_Krebs

Viren gegen Krebs
1.= Onkolytische Viren in der Krebsbehandlung =
1.1== Geschichte der onkolytischen Viren ==
1.2== Biologische Prinzipien der Virotherapie ==
1.3== Genetische Modifikation ==
1.4== Spezifische zur Krebsbehandlung verwendete Viren ==
1.4.1=== Vaccinia-Virus ===
1.4.1.1.==== Vaccinia-Virus als onkolytische Therapie ====
1.4.1.2.==== Herpes-Simplex-1-Virus ====
1.4.1.3.==== Masernvirus ====
1.5.== Wirkungsmechanismen von onkolytischen Viren ==
2.= Vor- und Nachteile der Virotherapie =
3.= Strategien zur Verbesserung der Virotherapie =
3.1.== Virogramm ==
3.2.== Tumornaher Applikationsort ==
3.3== Onkotropismus ==
3.4.1.=== Bispezifische Antikörper ===
3.4.2.=== Genetische Manipulation der Andockstelle ===
3.4.3.=== Einbau von Promotoren ===
4.= In der Praxis verwendete Anwendungsgebiete =
5.= Fazit =
6.== Quellenverzeichnis ==
6.1.== Fachartikel ==
6.2.== Dissertationen ==
6.3.== Abbildungen ==

Onkolytische Viren in der Krebsbehandlung

Die Medizin entwickelt sich ständig weiter, eine wichtige Aufgabe ist es, neue Therapien zur Krebsheilung zu finden. Man sucht ständig nach neuen Methoden und Medikamenten, die malignes Gewebe zerstören können und mit bestehenden Therapien vereinbar sind.
Die Suche nach alternativen Behandlungsmethoden zeigt, dass Viren ein großes Potential im Kampf gegen Krebs besitzen.1
Obwohl Viren im Normalfall eher als unerwünscht angesehen werden und von Ärzten mit allen Mitteln bekämpft werden, haben sie auch ihre positiven Seiten. Viren können gewissermaßen „umgepolt“ werden, um als Behandlungsmittel gegen Krebs, gezielt dessen Zellen anzugreifen. 2

„Die Anfälligkeit gegen Virusinfekte ist die Achillesferse der Krebszelle."3

Geschichte der onkolytischen Viren

Erste Beobachtungen gab es 1904 bei einer Patientin mit chronisch myeloischer Leukämie (CML). Nachdem sie an einen mit Grippe vergleichbaren Krankheitsverlauf genesen war, dokumentierte man eine deutliche Reduktion der Tumormasse und eine Leukozytenzahlsenkung. Bei einem Gebärmutterkrebs zeigten mehrmalige Injektionen von Tollwutimpfungen auch eine Tumorregression.
Ein mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) erkrankte Junge, bei dem Symptome einer Windpockeninfektion auftraten, nahm das Leber- und Milzvolumen beinahe auf Normalgröße ab und es kam zu einer physiologischen Leukozytenzahl. Nachdem die Windpocken ausgeklungen waren, kam es wieder zu einer Tumorvergrößerung, woran der Junge verstarb.
Ab den 50er Jahren wurden verschiedene Tumore mit speziellen Viren, wie zum Beispiel dem Adenovirus und dem West Nil Virus, therapeutisch infiziert, um die Tumorzellen anzugreifen und so den Tumor zu reduzieren.
Zu wenige Erfolge führten dann auf die Idee genetisch veränderte Viren zu verwenden. Es wurden Genabschnitte, welche die gesunden Zellen angreifen würden, entfernt. Das sogenannte „selected virus“ hat mit dieser Methode eine höhere Selektivität, jedoch eine geringere zytotoxische Wirksamkeit. Für eine stärkere zytotoxische Wirkung wurden später virenunbekannte Sequenzen in das Virusgenom hinein kloniert, das „selected armed virus“. In der aktuellen onkolytischen Therapie werden die Viren spezifisch genetisch modifiziert, um den Tumor gezielt zu zerstören, jedoch die gesunden Zellen im Körper nicht anzugreifen.4

Biologische Prinzipien der Virotherapie

Verschiedenste Viren, werden heutzutage bereits für laufende und zukünftige klinische Studien getestet und verwendet. Vor allem der Adenovirus und der Herpes simplex-Virus 1 sind für die Virotherapie in Entwicklung und Einsatz am meisten fortgeschritten.7 Familien der onkolytischen DNW- sowie RNA-Viren die derzeit Anwendung in klinischen Studien finden:
- Adenovirus
- HSV1 (Herpes simplex-Virus 1)
- Vaccina Virus und Myxoma Virus
- Reovirus
- Poliovirus
- VSV (Vesicular stomatitis Virus)
- MV und NDV (Masernvirus und Newcastle-Disease-Virus)

Die onkolytischen Viren müssen eine hohe Tumorspezifität haben und genetisch stabil sein. Sie sollten humane Krebszellen infizieren, sich in diesen vermehren und die letztendlich auch zerstören.Der lytische Vermehrungszyklus der Viren kommt den Wissenschaftlern in der Krebstherapie zu Gute. Die Tumorzellen werden also auf diesem Wege als Wirtszellen der Viren verwendet um sich dort weiter zu vermehren. Es gibt zwei Generationen der onkolytischen Viren, die Tumorspezifität betreffend. Onkolytische Viren der ersten Generation, kennzeichnen sich durch eine natürliche Tumorselektivität. Viren zweiter Generation erlangen diese durch gezielte Deletion von Genen und Genregionen, die in Tumorzellen überflüssig sind, weil sie ausschließlich für eine erfolgreiche Replikation in normalen Zellen zuständig sind. Zusätzlich werden tumorspezifische Promotern für replikationsspezifische Gene verwendet um eine weitere Selektivität zu erhalten. Vor allem bei Adenoviren wird die virale Hülle so modifiziert, dass sie eine selektive Aufnahme in die Tumorzellen begünstigt. Ziel ist es, dass eine gezielte Infektion der Tumorzellen nur eine milde virale Erkrankung bei den Patienten auslösen.5
Klinische Erprobungen haben gezeigt, dass es Viren mit natürlichen onkolytischen Selektivität gibt. Dazu zählen das Newcastle Disease Virus (NDV), das vesikuläre Stomatitis-Virus (VSV), das Masernvirus (MV), humane Reoviren und das autonome Parvovirus H1. Zu gentechnologisch modifizierten Viren mit onkolytischer Selektivität gehören die rekombinanten Adeno-, Herpes-simplex-, Vaccinia- und Polioviren.6

Genetische Modifikation

Viren kann man durch Modifikationen ihre immunsuppresive Komponente entnehmen. Hierbei werden Gene abgeschaltet, welche die Proteine, die sonst das Alarmsystem der infizierten Zelle unterdrücken würden, kodieren. Diese veränderten Viren entwickeln eine starke Immunantwort, wodurch sie einen erfolglosen Replikationszyklus ausführen. Tumorzellen besitzen diese Abwehrmechanismen nicht mehr und somit können modifizierte Viren in malignen Zellen gut wachsen.7Die Tumorselektivität, die Effizienz und die Sicherheit der Viren wird genetisch modifiziert. Bei der Effizienzerhöhung handelt sich um die Oberflächenproteine der Viren, welche so verändert werden, dass sie danach nur Tumor-spezische Rezeptoren erkennen.

Spezifisch zur Krebsbehnadlung verwendete Viren