• hipoxia_oxigenizacio

A hypoxia és oxigenizáció hatása a daganatterápiára

Daganatokról általában

---

A szolid, rosszindulatú emberi daganatokban vannak eltérő oxigéntartalmú hypoxiás területek, amelyek befolyásolják a daganatok működését.

Kétféle sejttípusból épülnek fel: oxigenizált és oxigénhiányos sejtekből. A rosszindulatú daganatokban a csökkent oxigénellátottságú területeknél az oxigén nyomása 7 Hgmm-nél kisebb (Vaupel, 2006). A rövid- vagy hosszútávú hypoxiás állapot sok rosszindulatú súlyosbodásban szerepet játszó tényezőt aktivál. Vizsgálatokkal kiderítették, hogy a hypoxia fokozza a tumorok agresszivitását, szerepet játszik a malignizációban és a daganat kialakulásában (Hockel és mtsai, 1996). Az oxigenizáció ellenben in vitro gátolja az ép szövetek, daganatok sejtjeinek növekedését. Ebből a tulajdonságból adódóan következtethetünk a kezelés sikerére is, a hypoxiás tumorokban megfigyelhető a kemoterápiás rezisztencia, a sugárérzékenység csökken és eredménytelen a fotodinámiás kezelés. Ezért kiegészítésként, vagy csak kizárólagosan alkalmazzák az oxigéngáz belélegeztetését vagy oxigénnel telített víz ivását. Mára már bizonyítottan jótékony az oxigénbevitel terápiás radioszintetizáló és kemoszintetizáló hatása (Tóth, 2007).

A daganat növekedéséhez megfelelő vérellátás szükséges. A tumoros progresszió, gyors növekedés, helyi terjedést és áttét képződést jelent, ez végbe mehet hypoxiás vagy anoxiás környezetben is. A proliferizáció miatt megnő a daganat oxigénigénye, így fokozott érképződés alakul ki. Ez biztosítja a rendkívüli vérellátást és növekedést. Az érhálózata vagy saját erekből, vagy az angiogenezis-faktor hatására kialakuló véredényekből alakul ki. Vaszkuláris csatornák is támogatják a tumor vérellátást, ezek fala daganat sejtekből áll (Tímár és mstai, 2000). Az újonnan keletkezett ér ellátás funkcionálisan eltér a normális erektől (értágulat, hiányzó/hiányos endothel bélés, vakonvégződés). Ezek miatt pedig lelassul a véráramlás és csökkent tápanyag- és oxigénellátottság alakul ki, hypoxiás vagy anoxiás területek. Gray és mtsai 1953-ban fedezték fel a tumoros hypoxiát. Ezért kimondható, hogy a kiterjedt hypoxiás területű tumorok gyorsan terjednek és képeznek áttéteket (Tóth, 2007).

Oxigenizációs terápia

---

A kezelések (kemo- és sugárterápia) sikeressége nagyban függ a daganat oxigén tartalmától. A tumorok viselkedése több tényezőtől is függ. A legfontosabb az agresszivitás, ami azt jelenti, hogy milyen gyorsan nő és képez-e áttétet, ezt szintén befolyásolja a tumorszövet oxigénszintje. Emellett kiemelendő a gazda szervezet ellenállóképessége, mint tényező. Ha az oxigénszint alacsony, az gátolja az energiatermelő és enzimatikus folyamatokat, azonban magas oxigéntartalmú daganatsejtekben éppen ellenkezőleg, energia termelődik, mely a továbbiakban elősegíti a tumor növekedését, proliferizációját. [lásd. Laktátdehidrogenáz szerepe a prognózisban] Éppen ezért a daganatterápia egyik szerves részét képezi a hypoxia/oxigenizáció (Tóth, 2007).

A továbbiakban kitérünk a fontosabb kezelési módok ismertetésére, melyek a következőek:

• Sugárterápia
• Hiperbarikus oxigénterápia
• Kemoterápiás gyógyszerek
• Antiangiogenikus szerek

• Egyéb lehetséges megoldások
  

Prognózis felállítása a daganatterápiában

---

A célzott és sikeres daganatterápia megkezdéséhez nélkülözhetetlen a megfelelő prognózis felállítása. Amennyiben gyanú merül fel egy tumor esetén, elsődlegesen a radiológus feladata, hogy feltérképezze az elváltozást, illetve annak környékét. Ez különböző helyeken előfordulva eltérő anatómiai felépítésű, kiterjedésű lehet, így mindenképpen elengedhetetlen a megfelelő képi analízis. Ezáltal nem csak a daganat pontos térfogata állapítható meg, de azt elválasztva az ép, környező szövetektől lehetővé válik a célirányosabb kezelés, és az egészséges területek megkímélése az esetleges sugárterápia, gyógyszeres kezelés, esetleg műtéti eltávolítás során. Az alábbiakban kitérünk a tumor oxigén ellátottságával kapcsolatos diagnosztikai, illetve prognosztikai eljárásokra.

Mágneses rezonancia (MR) képalkotó eszközök

Jelen vizsgálatok alapján a fej-nyaki régiók daganat térképezéséhez legmegfelelőbb képalkotó módszer az MR. Egyik legnagyobb előnye, hogy kontrasztanyag hozzáadása nélkül is jobb képet ad a lágy szövetről, mint a CT, illetve a daganatok kiterjedését több, mint 90%-os hatékonysággal határozza meg (Hermans, 2012). A felbontóképesség növelhető további kontrasztanyag hozzáadásával. Különböző kutatások folynak arról, hogy a daganat vaszkularizációjának, illetve oxigén ellátottságának megfelelő felmérésével következtethetünk a sugár- és gyógyszeres terápia hatékonyságára is. A rossz oxigén ellátottságú szövetek gyengén, vagy alig reagálnak a sugárkezelésre, bizonyos fokú ellenállást mutatnak azzal szemben, ezáltal kijelenthető, hogy a sugárkezelés sikeressége összefügg a hypoxiával (Gődény és Léránt, 2014).

A dinamikus kontraszt felhalmozódáson alapuló MR vizsgálat alapja a perfúzió, mivel a tumorban lévő kapillárisok áteresztőképessége eltérő a normális erekétől. A bejuttatott kontrasztanyag felhalmozódik, majd kimosódik, ezt követjük térben és időben is, s ez megfelelő képet ad a daganat vaszkularizációjáról (a nekrotikus daganat például hypoxiás, nem halmozódik fel az anyag, nem ad képet sem így) (Gődény és Léránt, 2014).

Egy másik megfelelő prognosztikai képalkotó eljárás az MRSI (mágneses rezonancia spektroszkópiás képalkotás), mely a szövetek metabolizmusáról nyújt információt, azok összetételét nem invazív módon értékeli. Két lényeges fajtája a protonspektroszkópia (a szövet magas tejsav tartalmát kimutatva hypoxiára következtethetünk, hiszen a daganatos szövetekben lévő felszaporodó laktátdehidrogenáz oxigén hiányában tejsavat erjeszt), illetve foszforspektroszkópia (in vivo méri a szövet oxigénellátottságát) (Gődény és Léránt, 2014).

Laktátdehidrogenáz szerepe a prognózisban

A prognosztikai eljárás alapja, hogy a rosszindulatú daganatok a proliferációhoz szükséges energiát a glikolízisből nyerik, illetve osztódásukhoz és terjedésükhöz szükséges előanyagokat is a folyamat során képződött metabolitokból szerzik (Feron, 2009). A glikolízis során glükózból különböző folyamatok hatására piruvát képződik, mely két irányban is átalakulhat a szövet vaszkularizációjának függvényében. Jó oxigén ellátottságú sejtekben acetil-koenzim A keletkezik, mely a citromsav ciklusba lép. Hypoxiás szövetekben ellenben oxigén hiányában laktátdehidrogenáz enzim által katalizált reakcióban tejsav képződik. A daganatsejtek expresszálnak egy bizonyos LDHA izoenzimet, melynek hatására fokozódik a tejsav termelés is, ezáltal a szervezet magas laktát tartalma összefüggéssel bír a betegséggel kapcsolatban, alacsonyabb a túlélési arány is (Deme és Telekes, 2017).

A tumor kétféle sejttípust is tartalmaz: oxigenizált (peremén) és hypoxiás (centrálisan) sejtet, melyek szoros együttműködésben kifejtve hatásukat, egyfajta szimbiózisban tartják fent magát az elváltozást. A hypoxiás daganatsejtek rosszul vaszkularizáltak, kevés oxigént tartalmaznak, ezáltal tejsavtermelés lesz a feladatuk, melyet átadnak az oxigenizált sejteknek, ezzel segítve azok proliferációját és angiogenezisét. Az elkészült laktát leadását, illetve felvételét a monokarboxilát transzporterek (MCT) teszik tehetővé. Négy izoformája különböző szubsztrátaffinitást mutat, így a hypoxiás sejtek az MCT-4 segítségével átadják a tejsav molekulákat az oxigenizált sejteknek, amik MCT-1 közreműködéssel jutnak hozzá, s ezáltal táplálják anyagcseréjüket, a piruvátból légzési lánc révén energia keletkezik (Feron, 2009). Ez a kapcsolat dinamikus, ennek köszönhetően folyamatosan változik az oxigénnel ellátott területek aránya és helyeződése a tumoron belül is (Deme és Telekes, 2017).

A termelődött tejsav nem csak az energianyerési folyamatokban vesz részt, de gátolja a szervezet veleszületett, illetve adaptív immunválaszát is, gátat szab a védekezésnek. A sejtek környezetében kialakult savas kémhatás egy bizonyos fajta citotoxikus T-sejt aktivációját is gátolja, proliferációját akadályozva. Ez az M1-es makrofágokkal van összefüggésben, amik természetes úton aktiválódnak a szervezetben, azonban feléve az elkészült laktátot fenotípusosan speciális M2-es makrofágok keletkeznek (Sica és mtsai, 2008).

Összességében kijelenthetjük, hogy a beteg állatból vett szérum magas LDHA szintje negatív korrelációt mutat a túlélés esélyével, azaz a ráksejtek növekedését elősegíti az LDHA izoenzim. Prognosztikai szempontból ezért is nagyon fontos figyelembe vennünk a fent ismertetett tényezőket, ugyanis a daganatterápia eredményessebbé tehető bizonyos faktorok gátlásával. Oxigenizált daganatsejtek MCT-1 kivonása például növeli a hypoxiás daganatsejtek pusztulását, hiszen ezáltal az elkészült tejsavat nem tudják felvenni, nem készül belőle energia (Sonveaux, 2008). Emellett a szérum LDH, illetve LDHA szintje előrejelzést adhat a későbbi sugárterápia sikerességére vonatkozóan is. Tejsav csökkenést kiváltó terápiás szerek használata ígéretes eredményekhez vezethet (Deme és Telekes, 2017).

A tejsav hatásmechanizmusát az 1. ábra ismerteti röviden.

Terápia

---

A hypoxia és anémia hatása a sugárterápiára

Bevezetés

Sugárterápiát daganatkezelés részeként először az 1800-as évek végére alkalmaztak, és még napjainkba is gyökeres része a lokális, előrehaladott tumorok kezelésében. A sugárterápia sikerességét jelzi a daganat visszatérő jellege, amelyet a kezelés és a paciens specifikus faktorokon kívül a daganat oxigénellátottsága és anémia esetleges jelenléte is nagy mértékben befolyásol (Teicher BA, 1995).

Az anémia korai felismerése és kezelése rendkívüli fontosságú lehet a terápia végkimenetelére nézve, mivel nemcsak a lokoregionális kontrollt és a paciens életminőségét javítja, hanem az intratumorális hypoxia kialakulását és előrehaladását késlelteti. A hypoxia többek között a daganat rosszindulatú jellegét fokozza, valamint az újabb preklinikai kutatások szerint mutagén jellege is van. Reynolds és mtsai 2001-ben kimutatták, hogy a hypoxiás sejtek mutációs rátája szignifikánsan magasabb volt mind normál oxigenált körülmények között lévő sejtek. Ennek jelentősége a különböző rendkívül rezisztens sejtkolóniák megjelenésében mutatkozik (Kondo és mtsai, 2001).

Hatások a sugárterápia végkimenetelére

A sugárterápia sikerességének feltétele az intratumorális oxigén jelenléte, amely egyike a legfontosabb sugárszenzitivitást és ezáltal a DNS károsodást fokozó anyagoknak. Kísérletesen bizonyított, hogy a hypoxiás sejtek 2-szer,3-szor rezisztensebbek a sugárzással szemben, mint a normál oxigénellátottságú sejtek, és az így fennmaradó sejtek a daganat visszatérését vagy áttét képzését okozhatja. A frakcionált sugárterápia éppen ezért egyes kezelések között reoxigenizációt alkalmaz. Elméletben ez a reoxigenizáció a hypoxiás sejtek sugárszenzitivitását növeli és összeségében csökkenti ezen sejtek számát a daganaton belül. Összeségében elmondható, hogy a hypoxiás területek rendkívül alacsony oxigénellátottsága teszi a tumorsejteket életképessé és klonogénné, de egyben meghatározó szerepet játszik a kezeléssel szembeni rezisztenciában is (Teicher BA, 1995) (Okunieff és mtsai, 1996).

A tumor oxigénellátottságát a prognosztikában is gyakran alkalmazzák. Az oxigénkoncentráció jelentőségét először méhnyakrákkal kezelt betegek 19 hónapot követő utókezelésnél figyelték meg. Azok a paciensek akiknek az intratumorális oxigén koncentrációja pO₂ > 10 Hgmm volt, szignifikánsan kevésbé volt a daganatjuk visszatérő jellegű, valamit ezen paciensek túlélési aránya is magasabb volt, mint az alacsonyabb intratumorális oxigénkoncentrációval rendelkező betegeké. Ezt az eredményt a 28. hónapot követő utókezelés is igazolta (Hockel és mtsai, 1993).

További kutatások azt is bizonyították, hogy ez az oxigénkoncentráció csak akkor rendelkezik prognosztikai jelentőséggel, amennyiben a hypoxia állapota a kezelés alatt legalább 2 hétig fenntartott (Strauss és mtsai, 1999).

Sugárszenzitivitás és oxigenizáció

A tumorok sugárszenzitivitásának növelésére számos módszert kifejlesztettek, de a legnagyobb problémát okozó hypoxiás területek terminálása még egyelőre még nem teljesen kiküszöbölt probléma.Az egyik már régebben bemutatott módszer a hiperbárikus oxigén lélegeztetése, amely bizonyítottan növeli a feji, nyaki és méhnyaktumorok szenzitivitását. Ez a módszer manapság már viszont nem használatos biztonsági és költségvetési okokból (Hellman és mtsai, 1997).

Ezen módszer alternatívájaként alkalmazható a carbogén lélegeztetés, ami a magas oxigénkoncentráció mellet széndioxidot is tartalmaz (Stuben és mtsai 1998).

Újabban alkalmazott módszer a sugárszenzitizáló szerek. Ezek az anyagok az oxigén tulajdonságait mutatják a tumoron belül, viszont lebomlásuk lényegesen lassabb. Az elmúlt két évtizedben leggyakrabban nitroimidazol vegyületek alkalmazása vált a legelterjedtebbé. Ezen vegyületek alkalmazása feji, nyaki, méhnyaki és tüdőrákban szenvedő betegek 1 éves túlélési arányát 8%-al növelte. Egy korábbi kutatás azt is kimutatta, hogy supraglottikus larynx és pharinx carcinómák lokoregionális kontrollját és a betegek túlélési arányát is szignifikánsan növeli a nitroimidazol származékok alkalmazása (Grigsby és mtsai, 1999).

Másik módszer a hypoxia csökkentésére a hypoxiás sejt szelektív szerek. Az ilyen szerek, például a mitomycin C, direkt módon károsítják a hypoxiás sejt DNS-ét és ezáltal fejtik ki citotoxikus hatásukat. Ezek az anyagok mind a lokoregionális kontrollt, mind a túlélési arányt szignifikánsan fokozták feji és nyaki rákos betegeknél (Haffty és mtsai, 1997).

Több kutatás is vizsgálta a dikumarol hozzáadását a mitomycin C-hez, hogy növeljék a hatékonyságát és biztonságosságát, de mindkét kutatás végül elvetette a dikumarol alkalmazását (Haffty és mtsai, 1997), (Keyes és mtsai, 1985). Az eredményeket az alábbi táblázat igazolja (1. táblázat).

(Haffty és mtsai, 1997 alapján, saját szerkesztés)

Mitomycin C alternatívaként különbözó bioreduktív anyagokat is vizsgáltak. A két legjobban vizsgált anyag (porfiromycin és tirapazamin) kedvezőbb cytotoxicitást mutattak a hypoxiás sejtekkel szemben, mint a mitomycin C. A porfiromycin jelenleg még kutatás alatt áll, hogy a laborban vizsgált eredmények a klinikumban is hasonló képpen mutatkoznak. A tirapazamin időbeosztás függö synergitást mutat különböző kemoterápiás anyagokkal (Brown és mtsai, 1998). Tirapazamin mellé leggyakrabban alkalmazott anyagok a cisplatin és az 5-flurouracil, amelyek együtt alkalmazva fokozzák a hypoxiás sejtek DNS-károsodását, valamint a vártnál magasabb lokoregionális kontrollt ad az előrehaladott daganatokban (Kim és mtsai, 1998).

A tirapazamin szerkezeti képletét a 2. ábra demonstrálja.

Anémia kezelése

Az egyik gyakori oka a hypoxia kialakulásának a paciens anémiás állapota, emiatt a kezelés szempontjából létfontosságú annak korai felismerése és a megfelelő lépések megtétele annak kezelésére.

A hemoglobin szint és a prognózis közötti összefüggést először a 1940-es években méhnyakrák kezelése során vették észre. Ezt az észrevételt a későbbiekben más típusú daganatoknál is igazolták, emiatt megkezdődött a problémára való megfelelő megoldás keresése (Warde és mtsai, 1998). Az anémia nem csak a sugárkezelés szempontjából döntő jelentőségű, hanem a műtéti kezelésre is kihatással van. Azok a betegek, akik anémiában szenvedtek a műtét során szignifikánsan rosszabb 5 éves prognózist mutattak, valamint a kezelésük sikerességét is negatívan befolyásolta a csökkent hemoglobin szint (Guttenberger és mtsai, 1999).

A leggyakrabban alkalmazott terápiás módszer a transzfúzió. Ezen módszer alkalmazása esetén a lokális választ a sugárterápiára pozitívan befolyásolja, valamint összeségében is javítja a kezelés kimenetelét. Ez a módszer viszont ma már nem annyira alkalmazott, többek között a vele járó kockázatok miatt (fertőzés, immunszupresszió, krónikus/akut reakciók) (Henry, 1992). Ma gyakrabban alkalmazott módszer az r-HuEPO adása a kezelés során. Az ezen az anyaggal kezelt betegek 80%-a elérte a kívánt (14 g/dl) hemoglobin szintet. R-HuEPO-t jelenleg csak nem-myleoid daganatoknál alkalmaznak függetlenül attól, hogy a beteg részesül-e sugárterápiában (Lavey és mtsai, 1993). Az r-HuEPO-t tanulmányozták szájon át alkalmazott vasterápiával együtt, aminek eredményeképp szignifikánsan fokozódott a hemoglobin szint a nem ebbe a kezelésben résztvevő paciensekhez képest (Shasha és mtsai, 2000).

Konklúzió

Folyamatosan szükség van olyan módszerekre, amelyek növelik a lokoregionális kontrollt, valamint a túlélési rátát sugárkezelés után. Mivel ennek útjában nagyban ott áll a daganati hypoxia, emiatt mindig új és hatékonyabb módszerekre van szükségünk annak kezelésére. Emiatt fontosak azon kutatások, amelyeknek célja a különböző jelenleg is ismert módszerek fejlesztése, valamint új módszerek felfedezése.

HBO

Granowitz és mtsai kimutatták, hogy a hiperbárikus oxigén kezelés (HBO) karcinómák sejttenyészetében programozott sejthalált okoz. Ennek a folyamatnak a során 100 százalékos oxigéngázt lélegeztetnek be a beteggel, a besugárzás, vagy a kemoterápiás kezelés előtt. A gáz belélegzése történhet közvetlenül oxigénpalackból orrmaszk segítségével (Mayer és mtsai, 2006).

A 3. ábrán egy hiperbárikus oxigénkamra látható a gyakorlatban alkalmazva.

Ez a terápia azért működhet hatékonyan, mert az oxigenizáció a későbbiekben majd növeli a sejtek sugárérzékenységét, így sokkal kevesebb besugárzás is elég azonos hatás kiváltásához. Előnye az oxigén kezelésnek abban nyilvánul meg, hogy ezzel gyógyíthatóak a késői krónikus sugárkárosodások is. Ez a kezelés egyaránt jól alkalmazható jó- és rosszindulatú daganatokra. Ebből arra lehet következtetni, hogy az anyagcsere folyamatokra hat. A tartós oxigéntelítettség szintén hasonló hatással bír (Tóth, 2007).

Kemoterápiás gyógyszerek

Kiderült, hogy az oxigénhiányos tumorok sokszor ellenállóak a kemoterápiával szemben, in vitro és in vivo körülmények között is. Ezt hypoxia-indukált kemorezisztenciának nevezzük, komplex mechanizmuson alapul. A HBO kezelés a különböző gyógyszerek adagolásával együtt még kedvezőbb hatást tud elérni a tumorok visszaszorításában (ilyenek például a HBO és a doxorubicin vagy a HBO és az 5-fluorouracil) (Tóth, 2007).

A doxorubicin szerkezeti képletét a 4. ábra demonstrálja.

Körülbelül 6 olyan molekulát fedeztek fel, ami kifejti a daganatellenes hatását a hypoxiás szövetben is. Ezek a tirapazamin (lásd. Sugárszenzitivitás és oxigenizácó), a tercier nitrogén oxid, EO9, RH1, NLCQ1, CB1954.

Antiangiogenikus szerek

A leggyakrabban használt antiangiogenikus szer a DC101, ami a VEGFR2 érképző faktor specifikus antitestje. Amikor agydaganatban szenvedő pacienseket kizárólag DC101-el kezeltek, nem láttak szignifikáns változást a tumor növekedésében, de amikor ezt sugárterápiával kombinálták, szignifikáns eltolódást találtak a daganat növekedési ütemében. Egy további vizsgálatban azt is figyelték, hogy ha a DC101 terápia megkezdése után 6-7 nappal kezdték el a sugárterápiát, akkor a vártál jelentősebb javulást tapasztaltak a növekedés visszatartásában. Amikor a DC101 hatását vizsgálták az hypoxiára, azt figyelték meg, hogy már a második napon szignifikánsan csökkent a mértéke, az ötödik napra szinte el is tűnt, viszont a nyolcadik napra enyhe visszatérést volt látható. Ezzel szemben az apoptózis szintje az ötödik napon tetőzött, viszont benne nem találtak csökkenést a nyolcadik napra. Ezzel magyarázható miért a leghatásosabb a sugárterápia megkezdése a 6.-7. napon (Frank és mtsai, 2004).

Az eredményeket a 2. táblázat ismerteti:

(Frank és mtsai, 2004 alapján, saját készítésű táblázat)

Egyéb lehetőségek

Számos egyéb daganatellenes kezelést is alkalmaznak még. Egy másik lehetséges módszer amikor egy oxigénben telített vízfürdőt készítenek a betegnek, a telítés oxigéngáz áramoltatással történik. Emellett ózonnal is próbálkoztak, de ez nem lett általánosan használt anyag. Az oxigén bejutása a tumorszövetbe közvetlen diffúzóval vagy vörösvérsejtek közvetítésével történik, ezért a vérszegény betegeknél sokszor nem sikeres ez a gyógymód. A daganatos betegek vérszegénységét eritropoetinnel kezelik, ami fokozza a tumorsejtek oxigenizációját (Tóth, 2007).

A tanulmány összegzése

Az előzőekben leírtakat összesítve a daganatterápia egyik nélkülözhetetlen alapköve a kóros daganat sejteknek az oxigén ellátottsága, mely a kezelés kimenetelét lényegesen befolyásolhatja pozitív, illetve negatív irányban is. A terápia megkezdése előtt tisztában lévén a daganatok általános működési mechanizmusának, diagnosztizálni kell a tumort, majd felállítani az ismertek fényében a megfelelő prognózist. Ezek után kezdődhet maga a kezelés. Amennyiben a daganat hypoxiás, úgy oxigén hiányában rezisztensebb a sugár-, vagy kemoterápiával szemben, éppen ezért az anoxiás szöveti képződmény invazív is lehet. Erre építkeznek a különböző terápiás módszerek során, ezt kell kiküszöbölni azáltal, hogy a szervezetbe oxigént juttatunk be, vagy éppen azzal, hogy bizonyos készítmények felvételével a szövetekben reaktív oxigén gyökök képződnek, melyek elősegítik a sugárterápia soráni DNS károsítását a tumorsejtekben, ezzel mintegy kiírtva őket. A kutatások az oxigenizáció irányában hatalmas áttöréseket érnek el a daganatterápiában, mintegy 20 %-kal is növelhetik a túlélési esélyét a paciensnek, ami nem kis szó, tekintve, hogy még mindig mennyi feltérképezetlen területe maradt a témának.

Források

Felhasznált irodalomjegyzék

Brown, J. M.; Wang, L. H. (1998): Tirapazamine: laboratory data relevant to clinical activity. Anticancer Drug Des 13:529-539

Deme, D.; Telekes, A. (2017): A laktátdehidrogenáz (LDH) prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orvosi hetilap, 158. évfolyam, 50. szám, 1977-1988 DOI: 10.1556/650.2017.30890

Feron, O. (2009): Pyruvate into lactate and back: from the Warburg effect to symbiotic energy fuel exchange in cancer cells. Radiother Oncol. 92:329–333

Frank, W.; Sergey, V. K. és mtsai (2004): Kinetics of vascular normalization by VEGFR2 blockade governs brain tumor response to radiation: Role of oxygenation, angiopoietin-1, and matrix metalloproteinases, Cancer Cell 6(6):553-563

Gődény, M.; Léránt G. (2014): Új lehetőségek, MRI-biomarkerek a fej-nyaki daganatok értékelésében. Magyar Onkológia 58, 269–280

Granowitz, E. V.; Tonomura, N.; Benson, R. M. és mtsai (2005): Hyperbaric oxygen inhibits benign and malignant human mammary epithelial cell proliferation. Anticancer Res. 25(6B):3833–3842

Grigsby, P. W.; Winter, K.; Wasserman, T. H.; és mtsai (1999): Irradiation with or without misonidazole for patients with stages IIIB and IVA carcinoma of the cervix: final results of RTOG 80-05. Int J Radiat Oncol Biol Phys 44:513-517

Guttenberger, R.; Lutterbach, J.; Beck, C. (1999): Anemia is associated with decreased local control of surgically treated squamous cell carcinomas of the glottic larynx. Int J Radiat Oncol Biol Phys 45 (suppl. 1):203

Haffty, B. G.; Son, Y. H.; Papac, R. és mtsai (1997): Chemotherapy as an adjunct to radiation in the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck: results of the Yale mitomycin randomized trials. J Clin Oncol 15:268-276

Hellman, S. (1997): Principles of cancer management: radiation therapy. In: DeVita Jr VT, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles & Practice of Oncology, Fifth Edition. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers 307-331

Henry, D. H. (1992): Changing patterns of care in the management of anemia. Semin Oncol 19 (suppl. 8):3-7

Hermans, R. (2012): Head and Neck Cancer Imaging. Second Ed. Springer, Berlin

Hockel, M.; Knoop, C.; Schlenger, K. és mtsai (1993): Intratumoral pO2 predicts survival in advanced cancer of the uterine cervix. Radiother Oncol 26:45-50

Hockel, M.; Schlenger, K.; Aral, B. és mtsai (1996): Association between tumor hypoxia and malignant progression in advanced cancer of the uterine cervix. Cancer Res 56:4509–4515

Keyes, S. R.; Rockwell, S.; Sartorelli, A. C. (1985): Enhancement of mitomycin C cytotoxicity to hypoxic tumor cells by dicoumarol in vivo and in vitro. Cancer Res 45:213-216

Kim, C.; Pinto, H. A.; Tate, D. és mtsai (1998): Tirapazamine, cisplatin & fluorouracil as induction chemotherapy & simultaneous chemoradiotherapy for organ preservation in advanced head and neck cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 17:395a

Kondo, A.; Safaei, R.; Mishima, M. és mtsai (2001): Hypoxia-induced enrichment and mutagenesis of cells that have lost DNA mismatch repair. Cancer Res 61:7603-7607

Lavey, R. S.; Dempsey, W. H. (1993): Erythropoietin increases hemoglobin in cancer patients during radiation therapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 27:1147-1152

Louis, B.; Harrison és mtsai (2002): Impact of Tumor Hypoxia an Anemia on Radiation Therapy Outcomes. The Oncologist 7:492-508

Mayer, R.; Hamilton-Farrell, M. R.; van der Kleij, A. J. és mtsai (2005): Hyperbaric oxygen and radiotherapy. Strahlenther Onkol 181:113–123

Okunieff, P.; de Bie, J.; Dunphy, E. P. és mtsai (1996): Oxygen distributions partly explain the radiation response of human squamous cell carcinomas. Br J Cancer 27 (suppl. 27):S185-S190

Reynolds, T. Y.; Rockwell, S.; Glazer, P. M. (1996): Genetic instability induced by the tumor microenvironment. Cancer Res 56:5754-5757

Shasha, D.; George, M. J., Harrison, L. B. (2000): Once-weekly dosing of epoetin alfa increases hemoglobin and improves quality of life in anemic cancer patients receiving radiation therapy either concomitantly or sequentially with chemotherapy. Blood 96 (part IA):434a

Sica, A.; Larghi, P.; Mancino, A. és mtsai (2008): Macrophage polarization in tumour progression. Semin Cancer Biol 18:349–355

Sonveaux, P.; Vegran, F.; Schroeder, T. és mtsai (2008): Targeting lactatefueledrespiration selectively kills hypoxic tumor cells in mice. J Clin Invest 18:3930–3942

Strauss, H. G.; Haensgen, G.; Becker, A. és mtsai (1999): Prognostic impact of changes in the tumor tissue pO2 during early radiotherapy in cervical cancers: improved local control in primarily hypoxic tumors with reoxygenation and the impact of hemoglobin. Int J Radiat Oncol Biol Phys 45 (suppl. 1):364

Stuben, G.; Stuschke, M.; Knuhmann, K. és mtsai (1998): The effect of combined nicotinamide and carbogen treatments in human tumour xenografts: oxygenation and tumour control studies. Radiother Oncol 48:143-148

Teicher, B. A. (1995): Physiologic mechanisms of therapeutic resistance:blood flow and hypoxia. Hematol Oncol Clin North Am 9:475-506

Tímár J.; Tóth J.; Döme B. és mtsai (2000): Tumor-sinusok avagy vaszkuláris csatornák malignus daganatokban. Magyar Onkológia 44, 105–107

Tóth J. (2007): Az oxigenizáció hatása a daganatok biológiai viselkedésére. Orvosi Hetilap, 148. évfolyam, 30. szám, 1415–1420

Vaupel, P. (2006): The role of hypoxia-induced factors in tumor progression. The Oncologist 9 (suppl. 5):1–15

Képjegyzék

1. ábra: Deme Dániel dr.;Telekes András dr. (2017): A laktátdehidrogenáz (LDH) prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orvosi hetilap, 158. évfolyam, 50. szám, 1977-1988 DOI: 10.1556/650.2017.30890 alapján, saját szerkesztett kép

2. ábra: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Tirapazamine.png?fbclid=IwAR17C6fyCceYqbIA3ReN71mTqPa2YJ2oUMX_ficIPyv6GDC2l6hIfPDmHig

3. ábra: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:HyperBaric_Oxygen_Therapy_Chamber_2008.jpg?fbclid=IwAR0xypGGwd7xTMaWNWmWqVoz_Flcc6P9nfVzxG4TkoCY5NCnMuYB-gLgsSk

4. ábra: https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Doxorubicin.svg?fbclid=IwAR3qiD3hADRpnE_mGUCCGFOX0y72tFJ1A2E8LE4VgazO2Qj7R95kbt06kyY

Táblázatok

1. táblázat: Haffty, B. G.; Son, Y. H.; Papac, R. és mtsai (1997): Chemotherapy as an adjunct to radiation in the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck: results of the Yale mitomycin randomized trials. J Clin Oncol 15:268-276 alapján, saját készítésű táblázat

2. táblázat: Frank, W.; Sergey, V. K. és mtsai (2004): Kinetics of vascular normalization by VEGFR2 blockade governs brain tumor response to radiation: Role of oxygenation, angiopoietin-1, and matrix metalloproteinases, Cancer Cell 6(6):553-563 alapján, saját készítésű táblázat