I

  1. Daganatokról általában:

    A szolid, rosszindulatú emberi daganatokban vannak eltérő oxigéntartalmú hypoxiás területek, amelyek befolyásolják a daganatok működését. Kétféle sejttípusból épülnek fel: oxigenizált és oxigénhiányos sejtekből. A rosszindulatú daganatokban a csökkent oxigénellátottságú területeknél az oxigén nyomása 7 Hgmm-nél kisebb. A rövid- vagy hosszútávú hypoxiás állapot sok rosszindulatú súlyosbodásban szerepet játszó tényezőt aktivál. Vizsgálatokkal kiderítették, hogy a hypoxia fokozza a tumorok agresszivitását, szerepet játszik a malignizációban és a daganat kialakulásában. Az oxigenizáció ellenben in vitro gátolja az ép szövetek, daganatok sejtjeinek növekedését. Ebből a tulajdonságból adódóan következtethetünk a kezelés sikerére is, a hypoxiás tumorokban megfigyelhető a kemoterápiás rezisztencia, a sugárérzékenység csökken és eredménytelen a fotodinámiás kezelés. Ezért kiegészítésként, vagy csak kizárólagosan alkalmazzák az oxigéngáz belélegeztetését vagy oxigénnel telített víz ivását. Mára már bizonyítottan jótékony az oxigénbevitel terápiás radioszintetizáló és kemoszintetizáló hatása. A daganat növekedéséhez megfelelő vérellátás szükséges. A tumoros progresszió, gyors növekedés, helyi terjedést és áttét képződést jelent, ez végbe mehet hypoxiás vagy anoxiás környezetben is. A proliferizáció miatt megnő a daganat oxigénigénye, így fokozott érképződés alakul ki. Ez biztosítja a rendkívüli vérellátást és növekedést. Az érhálózata vagy saját erekből, vagy az angiogenezis-faktor hatására kialakuló véredényekből alakul ki. Vaszkuláris csatornák is támogatják a tumor vérellátást, ezek fala daganat sejtekből áll. Az újonnan keletkezett ér ellátás funkcionálisan eltér a normális erektől (értágulat, hiányzó/hiányos endothel bélés, vakonvégződés). Ezek miatt pedig lelassul a véráramlás és csökkent tápanyag- és oxigénellátottság alakul ki, hypoxiás vagy anoxiás területek. Ezért kimondható, hogy a kiterjedt hypoxiás területű tumorok gyorsan terjednek és képeznek áttéteket. A hypoxia okozhat változásokat a tumorsejt genetikai információjában. Ennek eredményeként kialakulhat pontmutáció, kromoszóma átrendeződés, gén sokszorozódás. Ezek mind elősegítik az áttétképződést. Az oxigénhiány szelekciós nyomást gyakorol a daganat sejtekre, így változások alakulnak ki bennük, ami biztosítja a sejtek túlélését ilyen körülmények között is. Ezek a változások előnyt jelentenek azokkal a daganat sejtekkel szemben, amik nem alkalmazkodnak, így későbbiekben pedig az adaptálódott tumorsejtek szaporodnak majd tovább és belőlük áttéti tumorok és sugár- és kemorezisztens sejtpopulációk jönnek létre.

  2. Oxigenizációs terápia:
    A kezelések (kemo- és sugárterápia) sikeressége nagyban függ a daganat oxigén tartalmától. A tumorok viselkedése több tényezőtől is függ. A legfontosabb az agresszivitás, ami azt jelenti, hogy milyen gyorsan nő és képez-e áttétet, ezt szintén befolyásolja a tumorszövet oxigénszintje. Emellett kiemelendő a gazda szervezet ellenállóképessége, mint tényező. Ha az oxigénszint alacsony, az gátolja az energiatermelő és enzimatikus folyamatokat, azonban magas oxigéntartalmú daganatsejtekben éppen ellenkezőleg, energia termelődik, mely a továbbiakban elősegíti a tumor növekedését, proliferizációját. [3.2] Éppen ezért a daganatterápia egyik szerves részét képezi a hypoxia/oxigenizáció. A továbbiakban kitérünk a fontosabb kezelési módok ismertetésére, melyek a következőek: -Sugárterápia -Hiperbarikus oxigénterápia -Kemoterápiás gyógyszerek -Egyéb lehetséges megoldások

  3. Prognózis felállítása a daganatterápiában:
    A célzott és sikeres daganatterápia megkezdéséhez nélkülözhetetlen a megfelelő prognózis felállítása. Amennyiben gyanú merül fel egy tumor esetén, elsődlegesen a radiológus feladata, hogy feltérképezze az elváltozást, illetve annak környékét. Ez különböző helyeken előfordulva eltérő anatómiai felépítésű, kiterjedésű lehet, így mindenképpen elengedhetetlen a megfelelő képi analízis. Ezáltal nem csak a daganat pontos térfogata állapítható meg, de azt elválasztva az ép, környező szövetektől lehetővé válik a célirányosabb kezelés, és az egészséges területek megkímélése az esetleges sugárterápia, gyógyszeres kezelés, esetleg műtéti eltávolítás során. Az alábbiakban kitérünk a tumor oxigén ellátottságával kapcsolatos diagnosztikai, illetve prognosztikai eljárásokra.

    3.1 MR képalkotó eszközök:
    Jelen vizsgálatok alapján a fej-nyaki régiók daganat térképezéséhez legmegfelelőbb képalkotó módszer az MR. Egyik legnagyobb előnye, hogy kontrasztanyag hozzáadása nélkül is jobb képet ad a lágy szövetről, mint a CT, illetve a daganatok kiterjedését több, mint 90%-os hatékonysággal határozza meg. A felbontóképesség növelhető további kontrasztanyag hozzáadásával. Különböző kutatások folynak arról, hogy a daganat vaszkularizációjának, illetve oxigén ellátottságának megfelelő felmérésével következtethetünk a sugár- és gyógyszeres terápia hatékonyságára is. A rossz oxigén ellátottságú szövetek gyengén, vagy alig reagálnak a sugárkezelésre, bizonyos fokú ellenállást mutatnak azzal szemben, ezáltal kijelenthető, hogy a sugárkezelés sikeressége összefügg a hypoxiával. A dinamikus kontraszt felhalmozódáson alapuló MR vizsgálat alapja a perfúzió, mivel a tumorban lévő kapillárisok áteresztőképessége eltérő a normális erekétől. A bejuttatott kontrasztanyag felhalmozódik, majd kimosódik, ezt követjük térben és időben is, s ez megfelelő képet ad a daganat vaszkularizációjáról (a nekrotikus daganat például hypoxiás, nem halmozódik fel az anyag, nem ad képet sem így). Egy másik megfelelő prognosztikai képalkotó eljárás az MRSI, mely a szövetek metabolizmusáról nyújt információt, azok összetételét nem invazív módon értékeli. Két lényeges fajtája a protonspektroszkópia (a szövet magas tejsav tartalmát kimutatva hypoxiára következtethetünk, hiszen a daganatos szövetekben lévő felszaporodó laktátdehidrogenáz oxigén hiányában tejsavat erjeszt), illetve foszforspektroszkópia (in vivo méri a szövet oxigénellátottságát).

3.2 Laktátdehidrogenáz szerepe a prognózisban:

A sugárterápia sikerességének feltétele az intratumorális oxigén jelenléte, amely egyike a legfontosabb sugárszenzitivitást és ezáltal a DNS károsodást fokozó anyagoknak. Kísérletesen bizonyított, hogy a hypoxiás sejtek 2-szer,3-szor rezisztensebbek a sugárzással szemben, mint a normál oxigénellátottságú sejtek, és az így fennmaradó sejtek a daganat visszatérését vagy áttét képzését okozhatja. A frakcionált sugárterápia éppen ezért egyes kezelések között reoxigenizációt alkalmaz. Elméletben ez a reoxigenizáció a hypoxiás sejtek sugárszenzitivitását növeli és összeségében csökkenti ezen sejtek számát a daganaton belül. Összeségében elmondható, hogy a hypoxiás területek rendkívül alacsony oxigénellátottsága teszi a tumorsejteket életképessé és klonogénné, de egyben meghatározó szerepet játszik a kezeléssel szembeni rezisztenciában is.

4.1.4. Anémia kezelése

4.2. HBO:

4.3. Kemoterápiás gyógyszerek: Kiderült, hogy az oxigénhiányos tumorok sokszor ellenállóak a kemoterápiával szemben, in vitro és in vivo körülmények között is. Ezt hypoxia-indukált kemorezisztenciának nevezzük, komplex mechanizmuson alapul. A HBO kezelés a különböző gyógyszerek adagolásával együtt még kedvezőbb hatást tud elérni a tumorok visszaszorításában. Ilyenek például a HBO és a doxorubicin vagy a HBO és az 5-fluorouracil. Az előbbi nagymértékben csökkentette a tüdőáttéteket, az utóbbi pedig a szarkóma gyógyszer érzékenységének növelését idézte elő. Körülbelül 6 olyan molekulát fedeztek fel, ami kifejti a daganatellenes hatását a hypoxiás szövetben is. Ezek a tirapazamin, a tercier nitrogén oxid, EO9, RH1, NLCQ1, CB1954.

Számos egyéb daganatellenes kezelést is alkalmaznak még. Egy másik lehetséges módszer amikor egy oxigénben telített vízfürdőt készítenek a betegnek, a telítés oxigéngáz áramoltatással történik. Emellett ózonnal is próbálkoztak, de ez nem lett általánosan használt anyag. Az oxigén bejutása a tumorszövetbe közvetlen diffúzóval vagy vörösvérsejtek közvetítésével történik, ezért a vérszegény betegeknél sokszor nem sikeres ez a gyógymód. A daganatos betegek vérszegénységét eritropoetinnel kezelik, ami fokozza a tumorsejtek oxigenizációját.

  1. A tanulmány összegzése:
    Az előzőekben leírtakat összesítve a daganatterápia egyik nélkülözhetetlen alapköve a kóros daganat sejteknek az oxigén ellátottsága, mely a kezelés kimenetelét lényegesen befolyásolhatja pozitív, illetve negatív irányban is. A terápia megkezdése előtt tisztában lévén a daganatok általános működési mechanizmusának, diagnosztizálni kell a tumort, majd felállítani az ismertek fényében a megfelelő prognózist. Ezek után kezdődhet maga a kezelés. Amennyiben a daganat hypoxiás, úgy oxigén hiányában rezisztensebb a sugár-, vagy kemoterápiával szemben, éppen ezért az anoxiás szöveti képződmény invazív is lehet. Erre építkeznek a különböző terápiás módszerek során, ezt kell kiküszöbölni azáltal, hogy a szervezetbe oxigént juttatunk be, vagy éppen azzal, hogy bizonyos készítmények felvételével a szövetekben reaktív oxigén gyökök képződnek, melyek elősegítik a sugárterápia soráni DNS károsítását a tumorsejtekben, ezzel mintegy kiírtva őket. A kutatások az oxigenizáció irányában hatalmas áttöréseket érnek el a daganatterápiában, mintegy 20 %-kal is növelhetik a túlélési esélyét a paciensnek, ami nem kis szó, tekintve, hogy még mindig mennyi feltérképezhetetlen területe maradt a témának.

  2. Források
    6.1. Tóth J.: Az oxigenizáció hatása a daganatok biológiai viselkedésére. Orvosi Hetilap, 2007, 148. évfolyam, 30. szám, 1415–1420 old.
    6.2 Gődény Mária;Léránt Gergely: Új lehetőségek, MRI-biomarkerek a fej-nyaki daganatok értékelésében. Magyar Onkológia 58:269–280, 2014
    6.3 Deme Dániel dr.;Telekes András dr.: A laktátdehidrogenáz (LDH) prognosztikai jelentősége az onkológiában. Orvosi hetilap, 2017, 158. évfolyam, 50. szám, 1977-1988 old. DOI: 10.1556/650.2017.30890
    6.4 Impact of Tumor Hypoxia an Anemia on Radiation Therapy Outcomes- Louis B. Harrison at al. The Oncologist 2002;7:492-508