A gyulladásos és neuropátiás fájdalom (hiperalgézia); a proinflammatorikus citokinek szerepe

Munkánkban a fájdalom molekuláris és anatómia alapjain át igyekszünk bemutatni a neuropátiás- és röviden a gyulladásos fájdalom mechanizmusait, szabályozásának rendszerét. Ezen felül említésre kerül a neuropátiás fájdalom által leginkább érintett betegség, a diabéteszes neuropátia. Végül a legfontosabb citokinek szerepére térünk ki.

A fájdalom definíciója

A fájdalom rendkívül fontos szerepet játszik a túlélésben: figyelmeztet minket a komolyabb sérülés veszélyére, vagy ha már megtörtént, a keletkezett kárt a minimumon igyekszik tartatni. Olyan reflexeket és viselkedésformákat generál, amik az egyed túlélését, épségének megőrzését igyekeznek elősegíteni. Ha a sérülés megtörtént, akkor az idegrendszer úgynevezett hiperszenzitivitást hoz létre a sérült szövetben és környékén, mégpedig azért, hogy a sebgyógyulást ne akadályozzák a hozzáérő tárgyak. Ezt nocicpetív fájdalomnak nevezzük. Megfigyeltek olyanokat, akik születésüktől fogva képtelenek voltak érzékelni a fájdalmat, és ez ahhoz vezetett, hogy a különféle stimulusokra adott válasz hiányában szöveti és egyéb károsodást szenvedtek. Azonban lehet jó is, ha nem, vagy kevésbé érzünk fájdalmat, például stresszhelyzetben, amikor a fájdalom hátráltatna a menekülésben. A krónikus fájdalom azonban gyakran nem védő szerepet lát el, hanem funkció nélkül keseríti meg az életét az embereknek: sokszor kínzó, meg nem szűnő fájdalomként jelentkezik azoknál, akik például arthritisben, vagy csontrákban szenvednek.

A fájdalom mechanizmusai

A fájdalom periférián primer neuronok által szállítódik a központi idegrendszerbe, ahol tudatosul, és valamilyen válaszreakciót alakít ki. Az idegsejteket nociceptoroknak nevezzük. Azoknak, amelyek a test különböző részeiről szállítják a fájdalmat, testük a dorzális ganglionokban (DRG) helyeződik, amelyek pedig az arc különböző részeiről, a trigeminus ganglionjában. A rostokat két nagy csoportba tudjuk osztani, egyik az A rostok, amelyeket tovább osztva Ad és Ab rostokat tudunk megkülönböztetni.

Az Ad rostok közepes átmérőjűek és myelináltak, káros stimulusokat érzékelnek, ők a fájdalom első érzékelői, utána kapcsolódnak be a C rostok. Ezen kívül a primer, azaz a kis helyen lokalizált fájdalmat érzékelik ezek. Több típusa van: amely hőt és mechanikai ingert is érzékel, illetve, ami csak hőt, és ami csak mechanikai ingert. Azon Ad rosttípus, amely hő és mechanikai ingert is érzékel, két csoportra osztható. Az első, amely ingerküszöbe alacsony a mechanikai hatásokra, így ez a mechanikai fájdalom első érzékelője. Magas ingerküszöbe van a hőre (>50^oC), de ha a fájdalom stimulusa hosszan fennáll, akkor ez csökken. A második típus alacsony ingerküszöbbel rendelkezik hőhatásokra, de mechanikaiakra magassal; azaz ez az, ami hőre gyorsan akut fájdalmat alakít ki.

Az Ab rostok nagyobb átmérőjűek és myelinizáltak, ezért gyorsabbak az Ad rostoknál. Az ő feladatuk a nem káros stimulusokat érzékelni. A periférián lévő nem neuron érző egységektől (Merkel-féle tapintó test például) származó jelet a központba szállítják.

A C rostok nem myelinizáltak, kis átmérőjűek, így jóval lassabban szállítják az ingerületet, mint az A rostok. Általában polimodálisak, azaz több féle stimulusra is érzékeny egy rost: van, amely hőt és mechanikai ingert, van, amely mechanikai ingert és hideget, és van, amely mechanikai ingert, hideget és meleget is. Van olyan típus, amely csak egy féle stimulusra érzékeny, ilyen a hőérzékeny C rost, ami a C rostok 10%-át teszi ki. Egy különleges típusa a C rostoknak az ún. „silent” rost, ami mechanikai és hő hatásokra is érzéketlen, mindaddig, amíg különféle gyulladásos mediátorok nem érzékenyítik.

A rostok között óriási heterogenitás figyelhető meg, ez főleg a C rostokra jellemző, ahol egy peptiderg és nem peptiderg populációt lehet megfigyelni. A peptiderg populáció különféle neuropeptideket, Substance-P-t és CGRP-t (calcitonin-gene-related peptid) tud kibocsátani, a nem peptiderg populáció különféle receptorokat expresszál. Az érzőrostok a periférián felrostozódnak és myielinhüvelyüktől megválva kisebb (A rostok) és nagyobb (C rostok) részt beidegeznek. Az neuronok a centrális terminusukon és a perifériás terminusukon is ki tudják juttatni a sejttestükben szekretált anyagokat, így CGRP-t és Substance-P-t is, ami, ha a periférián jut ki a sejtből, akkor vazodilatációval és különféle fehérjék extravazációjával neurogén gyulladáshoz vezet.

43^oC-on határozták meg a káros hőt, mert ez vált ki fájdalmat a C nociceptorokon és Ad hő és mechanikai érzékeny II-es típusú nocicpetor esetében. Ez a capsaicin érzékeny TRPV-1 ioncsatorna ingerküszöbe is, mely az A rostokon és a csak hőérzékeny C rostokon található. Vannak egyéb csatornák is, mint a TRPV-2, melyről azt gondolták, hogy a C rostokon felelős a hőérzékelésért, de ez az elmélet megdőlni látszik.

A hidegérzékelésében elsősorban a mentol érzékeny TRPM8 csatorna vesz részt, de vannak 4%-ban mentol inszenzitív, de hideg érzékelő rostok is. A TRPA1 is részt vesz a hidegérzékelésében, mely gyulladás esetén érzékeli a káros 15oC alatti hideget.

A mechanikai stimulusokat érzékelő csatornák, mechanizmusok nincsenek teljesen feltárva. Egy fonálféreg (Caenorhabditis elegans) receptorait vizsgálták (mec-4 és mec-10) és ezeknek az orthrológjait nézték meg emlősökben, melyek az ASIC-1, -2 és -3 csatornák, amik elsősorban savas pH-ra nyílnak, mert proton érzékenyek. Az ő hatásukat nem tudták bebizonyítani, de a fonálférgekben is komplexet képeznek egy somatin-like proteinnel (MEC-2). Ennek az orthrológja (SLP3), mikor egérben hiányzott, a nem káros fájdalom érzékelésében történtek változások (Wetzel és csapata, 2007), mert ilyenek az alacsony ingerküszöbű Ab és Ad érzőrostokon vannak. Azt, hogy ez is komplexben működik-e, még nem sikerült kideríteni. Egyéb csatornák szerepét is kimutatták, mint a TRPV-2 és -4, melyek inkább az ozmotikus regulációban vesznek részt és a mechanikai érzékenység szempontjából elsősorban a hyperalgéziában van szerepük. Illetve a TRPA1, ami úgyszint nem elsődleges a mechanikai érzékelésben. Vizsgálták a KNCK-18 ioncsatornát, ami a szecsuáni bors hatóanyagára (hidroxi-a-sanshool) adott választ, szúró, zsibbadó fájdalmat okozova (Bautista és csapata 2008, Bryant és Mezine, 1999, Sugai és csapata, 2005), de valószínűleg ez sem elsődleges.

Kémiai irritációt nagyon sok anyag okoz, vannak közöttük olyanok, amelyek endogén keletkeznek, például egy gyulladásos folyamatban, míg mások kívülről kerülnek be. A legfontosabb ide tartozó ioncsatornák a már említett TRPV-1 (capsaicin) TRPM-8 (mentol) és a legjelentősebb a TRPA1, amelyre nagyon sok anyag hat.

A keletkezett ingerület továbbításában a különböző feszültségfüggő Na+ és K+ csatornáknak kiemelkedő szerepe van, a Ca²⁺ csatornáknak főleg a neurotranszmitter kibocsátásban van szerepük. Különféle ma is használt analgetikumok célpontjai ezek a csatornák.

A gyulladásos fájdalom

Különféle sérülések, fertőzések folyamán létrejövő gyulladás, aminek során rengeteg mediátor szabadul fel, immunsejtekből, endothél sejtekből, keratinocitákból és fibroblastokból. Természetesen az aktivált nociceptorokból is kiszabadulnak különféle mediátorok. Ezek az anyagok, mint neurotranszmitterek, peptidek, citokinek, eikozanoidok extracelluláris proteázok, protonok közvetlenül és közvetetten is hatnak a különféle receptorokra, melyeket az érző idegsejtek expresszálnak. Így mechanikai és hő hiperalgéziát és allodiniát okoznak, elsősorban a TRPV-1-es, TRPA-1-es és ASIC receptorokon keresztül.

A neuropátiás fájdalom

A nocicpetív, azaz védekező fájdalommal szemben a fennálló, perzisztens fájdalomnak semmiféle biológiai előnye nincsen számunkra, kizárólag kóros folyamatok eredménye. Ezt nevezzük neuropátiás fájdalomnak. Ez az idegrendszer, az idegsejtek sérüléséből ered, és többféle tünetet okozhat: a szenzoros érzékelés hiányát, égető, vagy kis nyomásra, érintése, szúrásra jelentkező erős fájdalmat, külső hatással nem magyarázható fájdalomrohamokat.

Hiperalgéziának nevezük, amikor káros stimulusra a szokásosnál erősebb érzet alakul ki. Allodíniának pedig hogyha a stimulus alapvetően nem káros, de mégis fájdalmat generál (lásd: 1. Ábra).

Neuropátiás fájdalmat többféle betegség is okozhat, azonban nehéz beazonosítani a fájdalom alapján az okot. Nem mindegyik betegnél lép fel a neuropátiás fájdalom, és akiknél fellép, azoknál sem ugyanúgy. Ugyanazokat a tüneteket okozhatja más mechanzimus, vagy ugyanaz a mechanizmus okozhat más-más tüneteket, de egy betegnél akár több mechanizmus is közrejátszhat.

A legismertebb betegség talán a diabéteszes neuropátia: az érintettekben égető fájdalmat okoz, ami általában a lábfejben keletkezik. Erről később bővebben lesz szó.

Talán kevésbé ismert a „Tic douloureux” nevű betegség, amit neveznek tigeminális neuralgiának is. Fájdalomrohamokat okoz az arc különböző területein. Oka az ideg agyba való belépésénél való megnyomódása, ami demielinizációhoz vezet. Okozhatja például egy megduzzadt vérér. Ezeknél a betegeknél az ún. „trigger zóna” érintése váltja ki a fájdalomrohamokat.

Fontos megemlíteni még a posztherpetikus neuralgiát is, ami az övsömör (herpes zoster) komplikációjaként léphet fel. A dorsalis gyökér ganglionja fertőződik, és a vírus az idegsejtekben terjedve a bőrhöz jut, ahol fájdalmas hólyagokat idéz elő. Ezek ugyan elmúlnak, de posztherpetikus neuralgia esetén megmarad a neuropátiás fájdalom az érintett területen (lásd: 2. Ábra).

A neuropátiás fájdalom kialakulásának nagyon sok oka, mechanizmusa lehet. Egyik ezek közül az afferens ideg sérülése. Idegi sérülés során ugyanis neuróma (idegdaganat) keletkezik, ami vezethet spontán aktivitáshoz vagy ektópikus érzékenységhez különféle stimulusokra (Blumberg és Janig, 1984.) Azonban más vizsgálatok szerint nem feltétlenül szükségesek a neuropátiás fájdalomhoz a sérült idegből érkező jelek.

Például azok a nociceptorok is szerepet játszhatnak benne, amik a sérült területet idegzik be, de ők maguk nem sérültek meg. Kísérletekkel bizonyították, hogy az ép afferensek adrenerg szenzitivitást (Sato és Perl 1991.), és TNFalfára való megnövekedett érzékenységet mutattak (Schafers és csapata, 2005.).

Fontos szerepük van még a növekedési (trófikus) faktoroknak is, mert nagy befolyásuk van a szenzoros és motoros rostokra egyaránt. Ha sérül az ideg, megváltozik a termelődésük. Az NGF (neuron growth factor) hő hiperalgéziát alakít ki. Idegi sérülés során termelődik, hiszen feladata az idegek regenerációja – azonban ha már képződött neuróma, akkor ez megakadályozza az NGF hozzáférését a sejtekhez. Ezáltal a felhalmozódott trófikus faktor hiperszenzitivizálhatja a többi, ép sejtet.

Előfordulhat, hogy a sérült axon nem tudja közvetíteni a frissen termelt jelátviteli fehérjéket, és ezek a felhalmozódás miatt korán expresszálódnak, ez okozhat ektópikus aktivitást.

A nátrium csatornák közül néhány (az 1.3, 1.7, 1.8 és 1.9) részt vesz a neuropátiás fájdalom kialakításában. Ezek jelen vannak a DRG-ben (dorsal root ganglia), részt vesznek a nociceptorok irányításában. Kóros esetben ezekben csökkenhet a küszöbérték, ezért kisebb stimulusra kelthetnek akciós potenciált, így aktiválva a fájdalomérző rostokat hiperszenzitivizáció esetén.

A perifériáról érkező ingerületet normális esetben különféle mechanizmusok szabályozzák. Például ezek közé tartozik a glutamát ürítésének gátlása mű-opioid receptorok által. Kísérletekkel bizonyították, hogy ezek a receptorok downregulálódnak idegi sérülés következtében (Kohno és csapata, 2005.) Ez a centrális szenzitizáció egyik lehetséges útja.

Ide tartozik még például a kalcium csatornák upregulációja is a fájdalomérzők központi végződésén, és mivel a kalcium jel miatt ürülnek a neurotranszmitterek, ezért megnövekedett kalcium beáramlás fokozott ürítéshez vezet (Li és csapata, 2004.)

A kalcium beáramlás azonban posztszinaptikusan depolarizációhoz vezet. Ez is része lehet a centrális szenzitizációnak, például ha a substance-P neuropeptid hatására a glutamát függő NMDA csatornák kinyílnak, és így a kalcium nem csupán az AMPA csatornákon át tud érkezni. Ez egy hosszú távú érzékenyítési folyamathoz vezet, ami hasonló az agyban létrejövő Long Term Potentiation-höz (LTP).

Szenzitizációhoz vezethet a különféle gátló folyamatok megszűnése is, például ha kevesebb gátló receptor expresszálódik az idegsejteken. Ez bizonyítottan megtörténhet idegi sérülés esetén (Kohno és csapata, 2005.).

Sajnos visszafordíthatatlan folyamat, ha a gátló GABAerg interneuronok szelektív apoptózisa lép fel (Moore és csapata, 2002.). Ekkor a perifériás terápia már egészen biztosan sikertelen lesz.

Bár a neuropátiás fájdalom kezelése napjainkban egészen előrehaladott stádiumban van, a fentiekből is látszik, mennyire bonyolult és összetett az ellene irányuló küzdelem.

A diabéteszes neuropátia

A proinflammatorikus citokinek - bevezető

TNF-α

IL-1β

IL-6

Források

1. Allan I. Basbaum, Diana M. Bautista, Grégory Scherrer, and David Julius (2009., Elsevier): Cellular and Molecular Mechanisms of Pain. J.cell 139(2): 267-284.

2. Adrienne E. Dubin and Ardem Patapoutian (2010.): Nociceptors: the sensors of the pain pathway. The Journal of Clinical Investigation 120(11): 3760–3772.

3. Christoph Stein, J. David Clark, Uhtaek Oh, Michael R. Vasko, George L. Wilcox, Aaron C. Overland, Todd W. Vanderah, Robert H. Spencer (2008., Elsevier): Peripheral mechanisms of pain and analgesia. Brain Research Reviews 60(1): 90-113.

4. James N. Campbell, Richard A. Mayer (2006., Elsevier): Mechanisms of neuropathic pain. Neuron 52: 77-92.

5. Clifford J. Woolf, Richard J. Mannion (1999.): Neuropathic pain: aetiology, smyptoms, mechanisms, and management. Lancet 353: 1959-64

6. Brian C. Callaghan, Hsinlin T. Cheng, Catherine L. Stables, Andrea L. Smith, Eva L. Feldman (2012.): Diabetic neuropathy: clinical manifestations and current treatments. Lancet Neurol 11: 521-34.

Ábrák

1. Ábra: készítette: Sebők Csilla

2. Ábra: https://en.wikipedia.org/wiki/Shingles#/media/File:A_Course_of_Shingles_diagram.png