Mangán-indukálta neuroinflammáció

Bevezetés

A mangán okozta neurotoxikáció („Manganism”) egy idegrendszert érintő megbetegedés, mely a Parkinson-kórhoz (PD) hasonló tüneteket okoz. Elsősorban a központi idegrendszert érinti, azon belül is főként a nigrostriatális pályát, ami később viselkedési és motorikus károsodásokhoz vezet. Ennek hátterében számos, részben még ismeretlen mechanizmus áll. Eleinte a magas mangán-koncentráció mitochondriumokra gyakorolt hatását és a rajtuk keresztül létrejövő oxidatív stresszt vizsgálták. Újabb kísérletek azonban rávilágítottak arra, hogy a környezetből felvett mérgező anyagok elindíthatnak bizonyos neurodegeneratív folyamatokat azáltal, hogy befolyásolnak egyes betegség-specifikus fehérjéket. Ennek kapcsán kiderült, hogy a mangán részt vehet például az amyloidok és az alpha-synuclein fehérjék szerkezetének módosításában is. A Mn, a „manganizmuson” és a PD-on kívül, így szerepet játszhat még prionbetegségekben és a Huntington-kórban is. Tekintve, hogy a Mn hatással van a fehérjék szerkezetére, a mitochondriumok működésére, ezáltal a neuroinflammáció és neurodegeneráció kialakulására, egyes kutatók bevezették a „Mn Mechanistic Neurotoxic Triad” fogalmát (1. mitochondriális funkciózavar és oxidatív stressz, 2. protein „trafficking” és „misfolding”, valamint 3. neuroinflammáció). Ez a megközelítés segít megérteni és feltárni a túlzott Mn-expozíció által kiváltott folyamatokat és ezek összefüggéseit (Harischandra és mtsai., 2019a), (1.ábra). A Mn és a szervezetre gyakorolt hatásai a mai napig egy intenzíven kutatott terület.

1. ábra: "Mn Mechanistic Neurotoxic Triad"

Contents

  1. Mangán-indukálta neuroinflammáció
    1. Bevezetés
    2. Rövid kutatástörténet
    3. A Mn-indukálta neuroinflammáció pathomechanizmusa
      1. Gliasejtek aktivációja
      2. Astrocyták
        1. Glutamát-GABA ciklus
      3. Microglia sejtek aktivációja
        1. Mangán-aktiválta NLRP3 inflammasoma jelpálya
      4. Exosomák szerepe a neuroinflammációban
    4. Nemek szerinti különbségek
    5. Diagnosztikai lehetőségek
    6. Kezelési lehetőségek
    7. Források
      1. Referenciák
      2. Ábrajegyzék

Rövid kutatástörténet

A mangán okozta idegrendszeri betegségek kutatása szorosan összefügg az ipar fejlődésével. Elsőként 1837-ben John Couper írta le a jelenséget Skóciában. A glasgow-i Charles Tennant fehérítő gyárban (a kor legnagyobb fehérítő gyára volt) dolgozó munkások még újnak számító technológiával klórt állítottak elő. A folyamat nagy mennyiségű mangánt kívánt, így a dolgozók minden nap magas mangán-koncentrációnak voltak kitéve, amely végül mérgezéshez vezetett. A század előrehaladtával, az új fémelőállítási technológiák használata szintén jelentősen megnövelte a mangán felhasználását. Az új tudományos megfigyelésig azonban egészen 1901-ig kellett várni. Embden és von Jaksch egymástól függetlenül számoltak be esetekről, melyeket a sok mangánport tartalmazó levegő okozott. Az első világháború előtti évekből már 9 beteget jelentettek mangán okozta idegrendszeri megbetegedéssel Európa különböző pontjairól. A világháborúban lőszergyártásra használták fel, amitől tovább növekedett a mangánnal történő érintkezések száma. A XX. század közepétől kezdve az új diagnosztikai technológiák segítségével egyre több beteget regisztráltak. (Blanc, 2018)

Az ember napjainkban is számos területen ki lehet téve már károsnak számító Mn-koncentrációnak a mezőgazdaságtól (Mn-tartalmú peszticidek) a bányászaton (2. ábra) és kohászaton át a szennyezett ivóvízig.

mangan.JPG

2. ábra: Manganit, piroluzit és egyéb mangánércek az úrkúti mangánbánya meddőhányóiról

A Mn-indukálta neuroinflammáció pathomechanizmusa

Gliasejtek aktivációja

A gliasejt-aktiváció fontos szerepet játszik a neuroinflammáció kialakulásában, kiváltva a nem neuron eredetű ROS (reactive oxygen species) és gyulladásos mediátorok (pl. proinflammatorikus cytokinek) felszabadulását. A glia-aktiváció jellegét meghatározza azok morfológiája, proliferációja, migrációja, illetve az immunmoduláló molekulák expressziója. A gliasejtek két fő csoportja a központi idegrendszerben az astrocyták és a microglia. Utóbbi a központi idegrendszer összes gliasejtjének körülbelül 10%-át adja.

Ma már jól dokumentált, hogy a glia-aktiváció kimagasló a Mn-expozíciónak kitett emberek agyában, ahogy a Mn neurotoxicitás főemlős és rágcsáló modelljeiben (Erikson és Aschner, 2006; Huang, 2007; Perl és Olanow, 2007; Cordova és mtsai., 2013). A microgliák főszerepet játszanak az agyat érő idegen eredetű vagy endogén bántalmakra történő válaszadásban. Eltávolítják a felhalmozódott neurotoxinokat, elhalt sejteket, sejttörmelékeket és proinflammatorikus cytokineket szabadítanak fel (Carson és mtsai., 2007; Tansey és mtsai., 2008). Emellett a microglia sejtek gyulladásos mediátorok (pl. LPS, cytokinek) jelenlétére válaszként indukálható nitrogén-monoxid-szintázt (iNOS) szabadítanak fel, ami nagy mennyiségű NO-t képes előállítani. A microgliával ellentétben az astrocyták nem támadják meg a pathológiás célpontokat, ehelyett olyan faktorokat termelnek, melyek gyulladásos reakciókat közvetítenek a PD-os agy substantia nigrájában (Miklossy és mtsai., 2006).(Harischandra és mtsai., 2019a) Az astrocyták szintén hozzájárulnak még a Mn-stimulálta NO-termeléshez.

A gyors microgliális válasz gyakran megelőzi a jóval későbbi astrocyta-aktivációt, ami a PD és AD (Alzheimer-kór) esetében már ismert gliasejtek közti interakcióra enged következtetni. Neurotoxicitáskor az aktivált microgliák serkentő faktorok (pl. tumor nekrózis faktor, IL-1β) segítségével képesek serkenteni a szomszédos astrocyták aktiválódását egy NF-κB (κB nukleáris faktor)-dependens mechanizmuson keresztül. Mn expozíció során ha a microgliákat eltávolítják, az aktivációt elősegítő cytokinek hiányában az astrocyták nem képesek neuronális apoptózist előidézni. Ez alátámasztja a microgliák inflammatorikus folyamatokban betöltött iniciációs szerepét. (Kirkley és mtsai., 2017)

Astrocyták

Az astrocyták jelentős szerepet játszanak a Mn-indukálta neuroinflammációban, mivel az agy Mn-homeosztázisának központját képezik (Wedler és Denman, 1984). Az astrocytákon található transferrin receptorok azonnal hozzákötődnek a Tf-Mn3+-hoz, emiatt található bennük több Mn, mint bármely más idegsejt-típusban. Valójában az astrocyták 10-50-szer nagyobb Mn koncentrációt is mutathatnak, mint a neuronok, ezért is érzékenyebbek a Mn toxicitásra más sejttípusoknál.

Az astrocyták hármas szinapszisokon keresztül szabályozzák a neuronok közti extracelluláris glutamát mennyiségét (Karki és mtsai., 2013; Popoli és mtsai., 2011). A magas Mn-koncentráció tumor nekrózis faktor-α (TNF- α) indukálásával megzavarja ezt a regulációt. (Sarkar és mtsai., 2017a) Glutamát-indukálta excitotoxicitás során a többlet glutamát hirtelen annyira megnöveli az intracellularis Ca2+ szintet, hogy az blokkolni fogja a Mn2+ felvételét, elősegítve a mitochondrialis Mn2+ kijutását a cytosolba. A cytosol magas Mn2+ koncentrációja az astrocytákban aktiválja a glutamin-szintetázt, ami eltávolítja a fölösleges glutamátot (Wedler és mtsai., 1994). A többlet extracelluláris Mn2+ azonban kompetitíven kötődve a Ca2+-kötő helyekhez megszakíthatja az intracelluláris Ca2+ jeladást az astrocytákban, így megzavarva a mitochondriális Ca2+ homeostasist (Farina és mtsai., 2013), ami astrogliosist vált ki. Ezenkívül a Mn3+ oxidatív/nitrozatív utakon az astrocyták megduzzadását okozza (Rama Rao és mtsai., 2007). A megnövekedett Mn-szint az astrocytákban növeli a proinflammatorikus jelmolekulák (iNOS, IL-6) expresszióját (Moreno és mtsai., 2008). Míg ezeknek a jeleknek a jól időzített expressziója elengedhetetlen az idegi stresszre vagy sejtkárosodásra adott válasz kialakításában, addig túlprodukciójuk nemkívánatos, gyakran súlyosbítja a toxikus hatásokat. Mn-nak kitett primer emberi astrocyták microarray génexpresszió profilozása proinflammatorikus cytokineket kódoló gének upregulációját, ezzel párhuzamosan pedig a sejtciklussal, DNS replikációval és kijavítással kapcsolatos gének downregulációját mutatta ki (Sengupta és mtsai., 2007). (Harischandra és mtsai., 2019a)

Glutamát-GABA ciklus

A glutamát-GABA ciklus különösen fontos az astrocyta-neuron anyagcsere kapcsán. A glutamát és a GABA szintézisében a glutamin mint ezek előanyaga van jelen (Bak és mtsai., 2006). A neuronális glutamin glutamáttá történő deamidációjakor ammónia keletkezik, ami ezután az astrocytákhoz szállítódik és a glutamát amidációjához használódik fel. Az astrocyták által kibocsátott glutamint a glutamát- és GABAerg neuronok veszik fel, amik nyúlványokkal rendelkeznek a basalis ganglionokban (törzsdúcokban) az extrapyramidális motoros rendszerben, és segítenek az akaratlagos mozgások szabályozásában (Sidoryk-Wegrzynowicz és Aschner, 2013). Válaszul az agyban lévő Mn-többletre, a Mn rövid idő alatt belép az astrocyták mitochondriumaiba. A mitochondriumok magas Mn-szintje károsítja a sejtlégzést, valamint megakadályozza a glutation-peroxidáz (GPx) termelését és aktiválását. Ez ROS (reactive oxygen species) keletkezéséhez vezet, ami felhalmozódva oxidatív stresszt idéz elő. (3. ábra) Ez a folyamat negatívan hathat a glutamát- és GABAerg neuronok basalis ganglionokban levő nyúlványaira, ami a Mn neurotoxicitásra jellemző motoros elégtelenségekhez vezet. (4. ábra) (Harischandra és mtsai., 2019a)

kep5.png

3. ábra: A Mn hatása a glutamát-GABA ciklusra

kep6.png

4. ábra: A PD és a Mn-mérgezés során bekövetkező neuronális zavar eltérő helyen alakul ki, mégis hasonló tünetekhez vezet

Microglia sejtek aktivációja

Mangán-aktiválta NLRP3 inflammasoma jelpálya

A microgliákban lezajló inflammasoma-aktiváció különféle neurodegeneratív rendellenességekkel (pl. Parkinson-kór, Alzheimer-kór, traumatikus agyi sérülés) áll kapcsolatban (Freeman és Ting, 2015). Az inflammasomák fertőzés vagy stressz hatására aktiválódó molekulák, melyek proinflammatorikus cytokinek termelődését váltják ki, ezzel belső immunválaszt előidézve. Az ATP-től (Jo és mtsai., 2016) különféle ásványokon (Martinon és mtsai., 2006; Dostert és mtsai., 2008) és mitochondriális inhibitoron (Zhou és mtsai., 2011; Lawana és mtsai., 2017) keresztül a szerkezetükben módosult proteinekig (Halle, és mtsai., 2008; Codolo és mtsai., 2013) nagyon sok tényező kiválthat NLRP3 inflammasoma-aktivációt. Bár a teljes folyamat még nem ismert, számos stimulusról bebizonyosodott, hogy az NLRP3 inflammasoma-kaszkád aktiválásának 2-es szignáljaként működnek. Megannyi faktor (pl. mitochondriális és lysosoma diszfunkció, mitochondriális superoxid-termelés) képes előidézni az NLRP3 felszaporodását és aktiválását (Zhou és mtsai., 2011; Alfonso-Loeches és mtsai., 2014; Sarkar és mtsai., 2017b; Aflaki és mtsai., 2016). A felgyülemlő Mn képes előidézni az astrocyták és neuronok mitochondriumainak funkciózavarát, illetve superoxid-termelését (Milatovic és mtsai., 2007; Yin és mtsai., 2008; Roth és mtsai., 2002; Rao és mtsai., 2004). A PD-ral összefüggésben lévő PARKIN gén egyik terméke, a mitochondriális fúziós protein 2 (Mfn2) fontos szerepet játszik a mitochondriumok fúziójában (Rakovic és mtsai., 2011; Rocha és mtsai., 2017). Bebizonyították, hogy a Mn túlzott jelenléte csökkent Mfn2-expresszióhoz vezet, amivel mitochondriális diszfunkció és inflammasoma-aktiváció jár együtt. (Sarkar és mtsai., 2019)

A VPS35 retromer komplex protein mutációja vagy csökkent expressziója képes kiváltani a mitochondriumok funkciózavarát akár az Mfn2 csökkentésével a dopaminerg neuronokban (Tang és mtsai., 2015), akár a dynamin-like protein 1 komplex újra felhasználásával (Wang és mtsai., 2016). Kimutatták, hogy a Mn-terhelés csökkenti a VPS35 mennyiségét az LPS-primed microglia sejtekben, serkentve az Mfn2 degradációját, ami kapcsolatban áll a mitochondriális ubiquitin-ligáz (Mul1) expressziójával. Ennek pontos mechanizmusa még nem ismert. Mindemellett, a VPS35 befolyásolja az exosomák celluláris biogenezisét és felszabadulását (Follett és mtsai., 2014; Vella és mtsai., 2016). Ezek az exosomák hozzájárulnak a neurodegeneratív betegségek kifejlődéséhez. Az általuk szállított aggregálódott α-Synuclein kulcs szignálként működik a többi sejt számára, így szintén segítenek a neuroinflammáció modulálásában (Gupta és mtsai., 2014). Úgy látszik, egy újfajta pyroptotikus-phagocytikus kaszkád a prionokhoz hasonló módon terjeszti el az NLRP3 inflammasoma és annak adapter molekulájának (ASC) együttesét a sejtek között (Franklin és mtsai., 2014). (Sarkar és mtsai., 2019)

A Mn serkenti az ASC exosomális felszabadulását az LPS-primed microgliákból, ugyanakkor az exosoma-felvétel blokkolása csökkenti az interleukin-1β (IL-1β) felszabadítását. Ezeknek az eredményeknek számos vonzata lehet, mivel az exosomák akár szervek közötti kommunikáció lebonyolítására is képesek és a vér-agy gáton is át tudnak hatolni. (5. ábra) (Sarkar és mtsai., 2019)

kep3.png

5. ábra: NLRP3 Mn-indukálta aktivációja a microglia sejtekben és az exosomák szerepe a neuroinflammáció terjedésében

A fentieket igazolni látszanak a svéd hegesztőmunkások vizsgálatával nyert adatok. A szervezetükbe hegesztés során bekerült fém nanorészecskék megnövekedett inflammatorikus profilt idéztek elő (Dierschke és mtsai., 2017).

hegeszt.jpg

6. ábra: A hegesztés során keletkező Mn-tartalmú gőzök tartós belélegzése Mn-toxicitáshoz vezethet

Exosomák szerepe a neuroinflammációban

Az exosomák nanoméretű (50-150 nm), sejtek által kibocsátott vezikulumok az extracelluláris térben (Thery és mtsai., 2002). Ezek a test egészében keringenek és képesek átjutni a vér-agy gáton, illetve más barriereken. Az exosomákat övező növekvő érdeklődés a betegségek fejlődésében betöltött potenciális szerepüknek köszönhető, ami lehetővé teszi esetleges felhasználásukat korai biomarkerek felkutatásában (Sarko és McKinney, 2017) és gyógyszerek szervezetben történő szállításában (Luan és mtsai., 2017). Toxikológiai kutatók abból a felfedezésből indulnak ki, miszerint a környezetben lévő méreganyagok megváltoztatják az egészséges ember exosoma-profilját, mint ahogy a rák vagy neurodegeneratív betegségek esetén (Harischandra és mtsai., 2017; Munson és mtsai., 2018; Ngalame és mtsai., 2018).Ebben a vonatkozásban, a Mn-expozíció neuronális exosoma-profilját és annak a neuroinflammációra és neurodegenerációra gyakorolt hatásait részletesen vizsgálják (Harischandra és mtsai., 2015 a, b, 2017, 2018, 2019b). Kimutatták, hogy a Mn-terhelés számottevően upregulálja a kis GTPáz Rab27a-t. Ez közrejátszik a multivesiculáris testek membránfúziójában (Pfeffer, 2010), amik ezt követően exosomákat juttatnak az extracelluláris környezetbe (Harischandra és mtsai., 2018). Továbbá a Mn-indukálta neuronális exosomák miRNS (mikro-) profiling analízise bizonyos miRNS-ek (pl. miR-210, miR-325, miR-125b, miR-450b) megemelkedett expresszióját mutatta ki, melyek kontroll biológiai kulcsfolyamatok (gyulladás, autophagia, protein aggregáció és hypoxia) kapcsán ismertek (Harischandra és mtsai., 2018). Ezek az exosomák caveola-mediált endocytosissal a sejtbe kerültek, ezáltal neuroinflammációt indukáltak, ami ezután neurodegeneratív folyamatokhoz vezetett mind sejttenyészetben, mind állatmodellekben (Harischandra és mtsai., 2019b). Érdekesség, hogy a hegesztés során keletkező Mn-tartalmú gőzöknek tartósan kitett munkásoktól gyűjtött szérum exosoma mintákból megnövekedett mennyiségben mutattak ki megváltozott szerkezetű α-Synucleint az exosomákban. Ezzel összefügésbe hozható a környezetből származó Mn-terhelés a fejlődő Parkinson-kórral (Harischandra és mtsai., 2019b). (6. ábra) Összegezve, az eredmények rávilágítottak a Mn endosomális forgalmat befolyásoló hatására az exosomákból kiszabaduló anyagok neuroinflammációt és progresszív neurodegenerációt előidéző tulajdonságán keresztül. (Harischandra és mtsai., 2019a)

Nemek szerinti különbségek

A közelmúltban végzett kutatások a mangán okozta idegrendszeri megbetegedések életkorbeli és nembeli differenciáira irányultak. Különböző vizsgálatok bizonyították, hogy nagyon magas mangán koncentrációjú ivóvíz fogyasztása neuroinflammációt okoz (Moreno és mtsai., 2011), ami tanulási nehézségeket, hiperaktivitást és ebből kifolyólag az iskolai teljesítőképesség romlását okozza. (Collipp és mtsai., 1983; Pihl és Parkes, 1977; He és mtsai., 1994). Ezt a jelenséget gyermekekben figyelték meg, felnőtteknél nem jelentkeztek ilyen súlyos problémák, hiszen a fejlődő szervezet sokkal érzékenyebb a túl magas mangán szintre, mint a felnőtt. Azonban nem csak életkorbeli, hanem nembeli különbségeket is tapasztaltak a kutatók. (Bouchard és mtsai., 2011).

Létrehoztak egy kísérletet, melyben fiatal egereket tanulmányoztak. A kutatás korábbi vizsgálatokra alapult. Az egyik ilyen kísérletben bebizonyították, hogy a magas mangán-expozíció felnőtt egerekben apoptotikus neuronvesztéshez vezet a területén, és a jelenség kapcsolatba hozható az astrocyták által nagy mennyiségben expresszált, indukálható nitrogén-monoxid-szintázzal (NOS2). (Liu és mtsai., 2006). A másikban pedig kimutatták, hogy a fejlődésben lévő hím egerek a magas mangánszint okozta viselkedésbeli és kórtani hatásokra érzékenyebbek, mint nőstény társaik. Ezekben az állatokban emelkedett neuroinflammáció és nitrozatív stressz alakult ki a basalis ganglionokban. (Moreno és mtsai., 2009). Valószínűsíthető, hogy a nőstény egerekben található gyulladás-ellenes hatású E2 (ösztradiol) lehet az oka, hogy a nőstény egerek kevésbé érintettek. Korábban már kimutatták az E2 idegvédő hatását (Callier és mtsai., 2001; Murray és mtsai., 2003; Tripanichkul és mtsai., 2006), azonban az E2 NOS2 expresszióban betöltött szerepét még nem bizonyították.

A kísérletben három csoportba sorolt egerek szerepeltek (nőstények, hímek és E2-vel kezelt hímek). Mindegyik csoportnak 5mg/ testtömeg kg adagolásban adtak mangánt, ami a helyes emberi étrendben szereplő mangán mennyiségének 50-szerese. Végül az egerek striatum és globus pallidus agyterületeiről mintát véve immunfluoreszcens technikával vizsgálták az idegsejteket. (Moreno és mtsai., 2011)

Az eredmények alapján a kutatóknak sikerült bizonyítania az E2 idegsejtekre gyakorolt védő hatását mangánmérgezés esetén is. Azok a hím egerek, melyek ösztradiol kezelést kaptak, kevésbé voltak érzékenyek a magas mangán koncentrációra, hasonló eredményt mutattak, mint nőstény társaik, míg a nem kezelt hím csoport basalis ganglionjaiban jelentős mértékben növekedett a NOS2 expressziója és a fehérjék nitrációja. (Moreno és mtsai., 2011)

Diagnosztikai lehetőségek

A mangán szervezetben történő felhalmozódása által okozott PD-hoz rendkívül hasonló Mn neurotoxicitás azonosítására nyújthat új lehetőséget az UPDRS3 (Unified Parkinson Disease Rating Scale, Motor Subsection Part 3) (Fahn és mtsai., 1987) eredményét megjósoló több tényezőt figyelembe vevő lineáris regressziós modell. Ez lehetővé teszi, hogy egy neurológus nélkül is viszonylag pontosan azonosítsuk a betegséget. Ezáltal lehetőséget nyújt, hogy a parkinzonizmus jelenlétét viszonylag kis hibarátával körzetiorvosok, vagy akár asszisztensek is azonosítani tudják. A teszt megalkotásában felhasznált adatok az életkor és mindkét kéz időre történő motoros funkciójának értékelése egy pontozási rendszerben, ahol az alacsonyabb pontszám rosszabb eredményt jelent (Criswell és mtsai., 2010). A teszt figyelembe vett olyan pszichológiai tényezőket is, mint a depresszió, a szorongás vagy a magány. Ezenkívül vizsgálták még az intenciós tremort, fájdalmat, a beszéd nehézségeit, valamint a dohányzást. Az UPDRS3 rendszerben a parkinzonismusra pozitívnak vett eredmény ponthatárát ha 15 pontnál állapítjuk meg, 95%-os megbízhatósági intervallumot érhetünk el. (Racette és mtsai., 2018)

A tesztet a mangánmérgezésnek fokozottan kitett hegesztőmunkásokon, segédeken végezték el azzal a céllal, hogy a manganizmust és a PD-t egymástól megkülönböztethessék, valamint a klinikum szempontjából jelentős neurotoxicitást azonosítani tudják. Korábbi kutatások azt mutatják, hogy a hegesztők 15%-ának van klinikailag jelentős mangánizmusa (Racette és mtsai., 2012). A kísérletben 18 és 65 év közötti munkások vettek részt, a vizsgálatokat pedig két mozgási rendellenességekkel foglalkozó neurológus végezte el összesen 886 főn. Elkészítették a UPDRS3-at is, a felső korhatárt 65 évnél szabták meg, hiszen így a modellt azokra az emberekre lehetett szabni, akik jelenleg is ki vannak téve mangánmérgezésnek. Több különböző kérdéssorral további információkat szereztek a munkásokról, elvégeztek egy a PD-specifikus életminőségről szólót (PDQ39, Jenkinson és mtsai., 1997), egy PD tüneteket vizsgálót (Duarte és mtsai., 1995; Tanner és mtsai., 1990) valamint a munkások életviteléről és egészségügyi állapotáról is nyertek adatokat a rizikó faktorokra összpontosítva (Hobson és mtsai., 2009; Checkoway és mtsai., 2002). Sor került ezenkívül egy utolsó kérdéssorra is, amivel a hegesztési gázoknak való egyedi kitettséget és az ebből fakadó Mn-felhalmozódást becsülték meg (Racette és mtsai., 2012, 2017). Ezek után 38 munkást az eredmények megerősítéséhez megvizsgáltak MRI-vel (Racette és mtsai., 2017), majd az eredményeket összegezték. Az eredményváltozónak használt UPDRS3 mellék pontszámokat beállították, és létrehoztak egy lineáris regressziós modellt ami képes a parkinzonizmus jelenlétére következtetni. Ehhez figyelembe veszik az életkort és a kéz motoros funkcióit vizsgáló teszt pontszámait azok UPDRS3-el erős korrelációjuk miatt. Külön hangsúlyt fektettek azokra a mellék pontszámokra, amiket nemcsak neurológusok tudnak felvenni. Sokkal inkább az egyes megfigyelések, tünetek jelenlétét vagy hiányát tartották lényegesnek, mintsem annak szakszerű pontozását, amire csak egy neurológus lenne alkalmas. A vizsgálat figyelembe vett egyéb tényezőket is, hogy ezzel tovább pontosíthassák az eredményt, mint például a kérdéssorokból származó adatok (gyógyszerhasználat, depresszió, szorongás, a résztvevők által saját magukon megfigyelt tünetek), amelyek esetén korábbi kutatások kapcsolatot fedeztek fel a túlzott mangán-expozícióval (Bowler és mtsai., 2006, 1999; Mergler és mtsai., 1994). Valamint másodlagos változókat is használtak a végleges változat megalkotásához, végül egy több változós lineáris regressziós modellt kaptak. Az összegzett eredmények alapján a következő következtetésre jutottak: a tesztalanyok korában erős lineáris asszociációt figyeltek meg a domináns kéz pontszáma és a UPDRS3 pontszám között. A helyzet azonban nem volt ennyire egyértelmű a nem domináns kéz esetén. Itt a magasabb pontszám elérésekor (>35) ellentétes módon asszociáltak a UPDRS3 pontszámmal. A legtöbb elsődleges előrejelző, amiket a kérdőívek segítségével nyertek, rendkívül hasznosnak bizonyultak, erős kapcsolat volt közöttük és a UPDRS3 pontszám között. A másodlagos előrejelzők között a fájdalom és a dohányzás nem volt a leglényegesebb szerepű, a nem eltávolításra került a kis számú női résztvevő miatt. A fájdalom, szorongás, magány és depresszió jelentőséggel bíró értékeit egy változóba foglalták (PALD: pain, anxiety, lonliness, depression). Ezen változó és a dohányzás között összefügést találtak miszerint a magasabb PALD pontszámmal rendelkező nem dohányzók UPDRS3 értéke magasabb volt, a jelenleg is dohányzók értékei a végső változóba nem kerültek be az egyszerűsítés jegyében. A modell segítésével az esetek mindössze 8%-ában azonosítanánk hibásan azokat akik nem rendelkeznek a betegséggel. Pontosításokat végezhetünk ezenkívül a jobb specificitás vagy szenzitivitás elérése érdekében. Az előrejelzett UPDRS3 pontok esetén 9,88, míg a rendes UPDRS3-nál ≥15 bizonyult az optimálisnak (Rascol és mtsai., 2011; Parkinson Study Group, 1996), ilyen feltételekkel 80% a szenzitivitás. Abban az esetben, ha magasabb értéknél szabjuk meg az előrejelzett UPDRS3 pontszámot, akkor a specifictás pontosságát tudjuk növelni. Az eredményeket tovább lehet pontosítani különböző biológiai markerek figyelembevételével, mint például a nyál, vizelet, vér. Igaz ez még csak az első fokát jelentené egy több lépcsős elemzési program megalkotásának (Myers és mtsai., 2009). (7. ábra) A kutatás legfontosabb eredménye azonban az, hogy a mangán hatására kialakuló neurológiai elváltozások egyszerűbb szűrhetőségére biztosít lehetőséget. Igaz a végső diagnózis felállításához továbbra is elengedhetetlen egy szakértő tudása, de a klinikailag súlyosabb esetek kiszűrése az ő jelenlétük nélkül is lehetségessé válna. Azokat, akiknek az eredménye pozitív lenne, tényleges indokkal lehetne elküldeni egy MRI vizsgálatra, ahol a T1 relaxációs idő (Lee és mtsai., 2015; Lewis és mtsai., 2016) és pallidális index (Criswell és mtsai., 2012; Nelson és mtsai., 1993) alapján már pontos diagnózist lehetne felállítani. (Racette és mtsai., 2018)

tabi.JPG

7.ábra: A manganizmus kiértékeléséhez használt protokoll (Manganism Assessment Protocol, MAP)

Kezelési lehetőségek

A mangán indukálta neuroinflammáció kezelésére lehet alkalmas a patkányokon tesztelt Nátrium-P-Aminoszalicilsav (PAS-Na), ami nemcsak a neuroinflammációra közvetlenül hatva, mint gyulladáscsökkentő, hanem mint kelátképző is segíthet a mangánizmus kezelésében. A kontroll, illetve a csak MnCl2-dal és a csak PAS-Na-val kezelt teszt csoportokon kívül három különböző PAS-Na dózist (60, 180, 240 mg/kg) kapó csoporton végezték a vizsgálatot. Az állatok tanulási képességét és memóriáját a Morris-féle vízi labirintus teszttel vizsgálták (Li és mtsai., 2014; Li és mtsai., 2015; Ou és mtsai., 2016). A mangánszint és gyulladáskeltő cytokinek mennyiségének kiértékeléséhez az állatokból vért vettek, valamint szövetmintát nyertek a thalamusból, hippocampusból és a cortexből is a GFAP (glial fibrillary acidic protein) immunhisztokémiai vizsgálatához (Li és mtsai., 2015). Ezeken kívül valós idejű polimer láncreakciót (RT-PCR) és Western blott-ot használtak a kiértékeléshez. Az eredmények egyértelműen jelezték a PAS-Na kedvező hatását. A csak Mn-nal kezelt csoportban jelentős súlycsökkenést figyeltek meg, valamint a vér, agykéreg, thalamus, és hippocampus Mn-koncentrációja is magas volt. A PAS-Na-kezelt csoportokban kevésbé volt jellemző a súlycsökkenés valamint a Mn-koncentráció is lényegesen alacsonyabb volt. A legnagyobb dózist kapó csoport (240 mg/Kg) eredményei bizonyultak a legjobbnak a Mn-nal és PAS-Na-val is kezelt csoportok közül. A Morris-féle vízi labirintus teszt esetén mindhárom PAS-sal kezelt csoport jobb eredményt ért el, mint a csak mangánnal kezelt csoport, viszont a PAS-Na kezelés ellenére sem érték el a kontroll csoport szintjét. A mangánt kapó csoportokban megfigyelték ezenkívül a GFAP általi fokozott immunreakciót, emelkedett gyulladáskeltő cytokin szintet (IL-1β , IL-6, TNF-α és PGE2) valamint az ezek szintetizálásáért felelős mRNS expressziójának növekedését. A három PAS-Na-t kapó csoportban a normál értékekhez kezdtek visszatérni a 6 hetes kezelés során. A csak PAS-Na-val kezelt és kontroll csoport eredményei között nem találtak különbséget. A gyulladás kialakulásáért felelős ciklooxigenáz-2 (COX-2) és agyi mitogén-aktivált proteinkináz (MAPK) hatása is csökkent a kezelt csoportokban. A PAS tehát bizonyítottan csökkenti a kóros mangán szintet a vérben és az agyban is, és gátolja az astrocyták aktivációját, valamint segít a memória és tanulási képesség helyreállításában. A hosszabb felezési ideje, jobb lipid-oldhatósága és szövetekhez való erősebb kötődése miatt az Acetil-para-N-aminoszalicilsav (AcPAS) a PAS-Na-nál is hatékonyabbnak bizonyulhat (Hong és mtsai., 2011a,b), azonban ennek használata további kutatómunkát igényel. (Li és mtsai., 2017)

Szintén alkalmas kezelési módot biztosíthat a kvercetin (QCT) (8. ábra), ami hatását az oxidatív stressz csökkentése (Dong, 2014) és gyulladásellenes tulajdonsága révén éri el. Előfordulását tekintve számos zöldségben és gyümölcsben megtalálható flavonoidról van szó (Van Duynhoven, 2011; Erlund, 2004), amely sok egyéb betegség kezelésében is segíthet (Zhang, 2015; Comalada, 2005; Lu, 2006). A neurodegeneráció valamint inflammációellenes hatása sokrétű. Az NF-κB reakcióútra kifejtett gátló hatása révén az olyan gyulladásért felelős enzimek, mint a indukálható nitrogén monoxid szintáz (iNOS) és COX-2 szintje csökken. Serkentő hatására az Nrf2 (Nuclear factor erythroid 2-related factor 2) és hemoxigenáz-1 (HO-1) antioxidáns tulajdonságú anyagok mennyisége pedig növekszik (Kinaci, 2012; Saw, 2014). A lipidperoxidáció hatására felszabaduló malondialdehid és 8-OHDdG (8-hydroxy-2' deoxyguanosine) mennyisége a Mn hatására károsan megnövekedett, viszont QCT hatására mennyiségük csökkenni kezdett, a szuperoxid-dizmutáz (SOD), kataláz (CAT), glutation (GSH) antioxidáns vegyületek szintje pedig emelkedni kezdtek a QCT-nek köszönhetően. A mitochondrium membránja a Mn hatására kialakult oxidatív stressz miatt depolarizálódik, ezért az apoptózis (sejthalál) irányításában szerepet játszó Bax miat citokróm-C jut a sejtplazmába, ez aktiválni fogja a kaszpáz reakcióutat (O’Rourke, 2005), ami kaszpáz-9, kaszpáz-3 és PARP-1 felszabadulással jár, ami végül sejthalálhoz vezet (Debatin, 2002; Lazebnik, 1994). A QCT képes a sejthalálért felelős anyagok mennyiségét csökkenteni, ezzel védve az idegsejteket. A QCT ezenkívül csökkentette az inflammáció kialakulásában fontos szerepet játszó cytokinek szintjét, valamint a kísérleti patkányokon nem találtak agyi bevérzéseket, ami egy jól megfigyelhető elváltozás volt a mangánnal kezelt állatokban. (9. ábra) (Bahar és mtsai., 2017)

Quercetin.jpg

8. ábra: Kvercetin szerkezeti képlete

Quercetin hatása.jpg

9. ábra: A kvercetin neuroinflammáció-ellenes hatása

Források

Referenciák

Aflaki, E.; Moaven, N.; Borger, D. K.; Lopez, G.; Westbroek, W.; Chae, J. J.; Marugan, J .; Patnaik, S.; Maniwang, E.; Gonzalez,A. N.; Sidransky, E. (2016): Lysosomal storage and impaired autophagy lead to inflammasome activation in Gaucher macrophages. Aging Cell 15: (1) 77–88

Alfonso-Loeches, S.; Ureña-Peralta, J. R.; Morillo-Bargues, M. J.; Oliver-De La Cruz, J.; Guerri, C. (2014): Role of mitochondria ROS generation in ethanol-induced NLRP3 inflammasome activation and cell death in astroglial cells. Front. Cell. Neurosci. 8: 216

Bahar E.; Kim J.-Y., Yoon H. (2017): Quercetin Attenuates Manganese-Induced Neuroinflammation by Alleviating Oxidative Stress through Regulation of Apoptosis, iNOS/NF-κB and HO-1/Nrf2 pathways. International Journal of Molecular Sciences 18: (9) 1989

Bak, L. K.; Schousboe, A.; and Waagepetersen, H. S. (2006): The glutamate/GABA-glutamine cycle: aspects of transport, neurotransmitter homeostasis and ammonia transfer. J. Neurochem. 98: (3) 641–653

Blanc, P. D. (2018): The early history of manganese and the recognition of its neurotoxicity, 1837-1936. Neurotoxycology 64: 5-11

Bouchard, M. F.; Sauve, S.; Barbeau, B.; Legrand, M.; Brodeur, M. E.; Bouffard, T.; Limoges, E.; Bellinger, D. C.; and Mergler, D. (2011): Intellectual impairment in school-age children exposed to manganese from drinking water. Environ. Health Perspect: 119: (1) 138–143.

Bowler, R. M.; Mergler, D.; Sassine, M. P.; Larribe, F., Hudnell, K. (1999): Neuropsychiatric effects of manganese on mood Neurotoxicology, 20: (2–3) 367-378

Bowler, R.M.; Gysens, S.; Diamond, E.; Nakagawa, S.; Drezgic, M.; Roels, H.A. (2006): Manganese exposure: neuropsychological and neurological symptoms and effects in welders. Neurotoxicology 27: (3), 315–326

Bowler, R.M.; Nakagawa, S.; Drezgic, M.; Roels, H.A.; Park, R.M.; Diamond, E.; Mergler, D.; Bouchard, M.; Bowler, R.P.; Kollerg, W. (2007): Sequelae of fume exposure in confined space welding: a neurological and neuropsychological case series. Neurotoxicology 28: (2) 298–311

Callier, S.; Morissette, M.; Grandbois, M.; Pelaprat, D.; Di Paolo, T. (2001): Neuroprotective properties of 17beta-estradiol, progesterone, and raloxifene in MPTP C57Bl/6 mice. Synapse 41: (2) 131–138

Carson, M. J.; Bilousova, T. V.; Puntambekar, S. S.; Melchior, B.; Doose, J. M.; Ethell, I. M. (2007): A rose by any other name? The potential consequences of microglial heterogeneity during CNS health and disease. Neurotherapeutics 4: 571–579

Checkoway, H.; Powers, K.; Smith-Weller, T.; Franklin, G. M.; Longstreth Jr. W. T.; Swanson, P.D. (2002): Parkinson’s disease risks associated with cigarette smoking, alcohol consumption, and caffeine intake. Am. J. Epidemiol. 155: (8), 732–738.

Codolo, G.; Plotegher, N.; Pozzobon, T.; Brucale, M.; Tessari, I.; Bubacco, L.; de Bernard, M. (2013) Triggering of inflammasome by aggregated a–synuclein, an inflammatory response in synucleinopathies. PLOS ONE 8: (1) e55375

Collipp, P. J.; Chen, S. Y.; Maitinsky, S. (1983): Manganese in infant formulas and learning disability. Ann. Nutr. Metab. 27: (6) 488–494

Comalada, M.; Camuesco, D.; Sierra, S.; Ballester, I.; Xaus, J.; Galvez, J.; Zarzuelo, A. (2005): In vivo quercitrin anti-inflammatory effect involves release of quercetin, which inhibits inflammation through down-regulation of the NF-κB pathway. Eur. J. Immunol. 35: (2) 584–592

Cordova, F. M.; Aguiar, A. S. Jr.; Peres, T. V.; Lopes, M. W.; Gonçalves, F. M.; Pedro, D. Z., és mtsai. (2013): Manganese-exposed developing rats display motor deficits and striatal oxidative stress that are reversed by Trolox. Arch. Toxicol. 87: 1231–1244

Criswell, S.; Sterling, C.; Swisher, L.; Evanoff, B.; Racette, B.A. (2010): Sensitivity and specificity of the finger tapping task for the detection of psychogenic movement disorders. Parkinsonism Relat. Disord. 16: (3), 197–201

Criswell, S.R.; Perlmutter, J.S.; Huang, J.L.; Golchin, N.; Flores, H.P.; Hobson, A.; Aschner, M.; Erikson, K.M.; Checkoway, H.; Racette, B.A. (2012): Basal ganglia intensity indices and diffusion weighted imaging in manganese-exposed welders. Occup. Environ. Med. 69: (6), 437–443.

Debatin, K.M.; Poncet, D.; Kroemer, G. (2002): Chemotherapy: Targeting the mitochondrial cell death pathway. Oncogene 21: 8786–8803.

Dierschke, K.; Isaxon, C.; Andersson, U. B. K.; Assarsson, E.; Axmon, A.; Stockfelt, L.; Gudmundsson, A.; Jönsson, B. A. G.; Kåredal, M.; Löndahl, J.; Pagels, J.; Wierzbicka, A.; Bohgard M.; Nielsen, J. (2017): Acute respiratory effects and biomarkers of inflammation due to welding-derived nanoparticle aggregates. Int. Arch. Occup. Environ. Health 90: 451–463

Dong, Y.S.; Wang, J.L.; Feng, D.Y.; Qin, H.Z.; Wen, H.; Yin, Z.M.; Gao, G.D.; Li, C. (2014): Protective effect of quercetin against oxidative stress and brain edema in an experimental rat model of subarachnoid hemorrhage. Int. J. Med. Sci.11: (3) 282–290.

Dostert, C.; Pétrilli, V.; Van Bruggen, R.; Steele, C.; Mossman, B.T.; Tschopp, J. (2008): Innate immune activation through Nalp3 inflammasome sensing of asbestos and silica. Science 320: (5876) 674–677

Duarte, J.; Claveria, L. E.; Pedro-Cuesta, J.; Sempere, A.P.; Coria, F.; Calne, D.B.; (1995): Screening Parkinson’s disease: a validated questionnaire of high specificity and sensitivity. Mov. Disord. 10: (5) 643–649

Erikson, K. M.; and Aschner, M. (2006): Increased manganese uptake by primary astrocyte cultures with altered iron status is mediated primarily by divalent metal transporter. Neurotoxicology 27: (1) 125–130

Erlund, I. (2004): Review of the flavonoids quercetin, hesperetin, and naringenin. Dietary sources, bioactivities, bioavailability, and epidemiology. Nutr. Res. 24: (10) 851–874

Fahn, S.; Elton, R. L.; Members of the UPDRS Development Committee, (1987): Unified Parkinson’s disease rating scale. In: Fahn, S., Marsden, C.D., Goldstein, M., Calne, D.B. (Eds.), Recent Developments in Parkinson’s Disease. Macmillan, New York: 153–163

Farina, M.; Avila, D. S.; Da Rocha, J. B.; and Aschner, M. (2013): Metals, oxidative stress and neurodegeneration: a focus on iron, manganese and mercury. Neurochem. Int. 62: (5) 575–594

Follett, J.; Norwood, S. J.; Hamilton, N. A.; Mohan, M.; Kovtun, O.; Tay, S.; Zhe, Y.; Wood, S. A.; Mellick, G. D.; Silburn, P. A.; Collins, B. M.; Bugarcic, A.; Teasdale, R. D. (2014): The Vps35 D620N mutation linked to Parkinson’s disease disrupts the cargo sorting function of retromer. Traffic 15: (2) 230–244

Franklin, B. S.; Bossaller, L.; De Nardo, D.; Ratter, J. M.; Stutz, A.; Engels, G.; Brenker, C.; Nordhoff, M.; Mirandola, S.R.; Al-Amoudi, A.; Mangan, M.S.; Zimmer, S.; Monks, B.G.; Fricke, M.; Schmidt, R. E.; Espevik, T.; Jones, B.; Jarnicki, A. G.; Hansbro, P. M.; Busto, P.; Marshak-Rothstein, A.; Hornemann, S.; Aguzzi, A.; Kastenmüller, W.; Latz, E. (2014):The adaptor ASC has extracellular and ‘prionoid’ activities that propagate inflammation. Nat. Immunol. 15: 727–737

Freeman, L. C.; Ting, J. P.-Y. (2015): The pathogenic role of the inflammasome in neurodegenerative diseases. J. Neurochem. 136: (S1) 29–38

Ghosh, A.; Roy, A.; Liu, X.; Kordower, J. H.; Mufson, E. J.; Hartley, D. M., és mtsai. (2007): Selective inhibition of NF-kappaB activation prevents dopaminergic neuronal loss in a mouse model of Parkinson’s disease. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 104: (47) 18754–18759

Ghosh, A.; Roy, A.; Matras, J.; Brahmachari, S.; Gendelman, H. E.; Pahan, K. (2009): Simvastatin inhibits the activation of p21ras and prevents the loss of dopaminergic neurons in a mouse model of Parkinson’s disease. J. Neurosci. 29: (43) 13543–13556

Gupta, A.; Pulliam, L. (2014): Exosomes as mediators of neuroinflammation. J. Neuroinflammation 11: 68

Halle, A.; Hornung, V.; Petzold, G. C.; Stewart, C. R.; Monks, B. G.; Reinheckel, T.; Fitzgerald, K. A.; Latz, E.; Moore, K. J.; Golenbock, D.T. (2008): The NALP3 inflammasome is involved in the innate immune response to amyloid-b. Nat. Immunol. 9: 857–865

Harischandra, D. S.; Jin, H.; Anantharam, V.; Kanthasamy, A.; Kanthasamy, A. G. (2015a): alpha-Synuclein protects against manganese neurotoxic insult during the early stages of exposure in a dopaminergic cell model of Parkinson’s disease. Toxicol. Sci. 143: (2) 454–468

Harischandra, D. S.; Lawana, V.; Rokad, D.; Jin, H.; Anantharam, V.; Kanthasamy, A., és mtsai. (2015b): Lysosomal dysfunction caused by the environmental neurotoxicant manganese increases exosome-mediated cell-to-cell transfer of α-synuclein by a prion-like mechanism. Neurotoxicol. Teratol. 49: 109

Harischandra, D. S.; Ghaisas, S.; Rokad, D.; and Kanthasamy, A. G. (2017): Exosomes in toxicology: relevance to chemical exposure and pathogenesis of environmentally linked diseases. Toxicol. Sci. 158: (1) 3–13

Harischandra, D. S.; Ghaisas, S.; Rokad, D.; Zamanian, M.; Jin, H.; Anantharam, V., és mtsai. (2018): Environmental neurotoxicant manganese regulates exosome-mediated extracellular miRNAs in cell culture model of Parkinson’s disease: relevance to alpha-synuclein misfolding in metal neurotoxicity. Neurotoxicology 64: 267–277

Harischandra, D. S.; Ghaisas, S.; Zenitsky, G.; Jin, H.; Kanthasamy, A.; Anantharam, V.; and Kanthasamy, A. G. (2019a): Manganese-Induced Neurotoxicity: New Insights Into the Triad of Protein Misfolding, Mitochondrial Impairment, and Neuroinflammation. Front. Neurosci. 13: 654

Harischandra, D. S.; Rokad, D.; Neal, M. L.; Ghaisas, S.; Manne, S.; Sarkar, S., és mtsai. (2019b): Manganese promotes the aggregation and prion-like cell-to-cell exosomal transmission of alpha-synuclein. Sci. Signal. 12: (572) eaau4543

Hazell, A. S.; and Norenberg, M. D. (1998): Ammonia and manganese increase arginine uptake in cultured astrocytes. Neurochem. Res. 23: 869–873

He, P.; Liu, D. H.; Zhang, G. Q. (1994): Effects of high-level-manganese sewage irrigation on children’s neurobehavior. Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. 28: (4) 216–218

Hobson, A.J.; Sterling, D.A.; Emo, B.; Evanoff, B.A.; Sterling, C.S.; Good, L.; Seixas, N.; Checkoway, H.; Racette, B.A. (2009): Validity and reliability of an occupational exposure questionnaire for parkinsonism in welders. J. Occup. Environ. Hyg. 6: (6) 324–331

Hong, L.; Jiang, W.; Pan, H.; Jiang, Y.; Zeng, S.; Zheng W. (2011a): Brain regional pharmacokinetics of p-aminosalicylic acid and its N-acetylated metabolite: effectiveness in chelating brain manganese Drug Metab. Dispos. 39: (10) 1904-1909

Hong, L.; Jiang, W.; Zheng, W.; Zeng S. (2011b): HPLC analysis of para-aminosalicylic acid and its metabolite in plasma, cerebrospinal fluid and brain tissues J. Pharm. Biomed. Anal. 54: (5) 101-1109

Huang, C. C. (2007): Parkinsonism induced by chronic manganese intoxication–an experience in Taiwan. Chang Gung Med. J. 30: 385–395

Jenkinson, C.; Fitzpatrick, R.; Peto, V.; Greenhall, R.; Hyman, N.; (1997): The Parkinson’s Disease Questionnaire (PDQ-39): development and validation of a Parkinson’s disease summary index score. Age Ageing 26: (5) 353–357

Jo, E.-K.; Kim, J. K.; Shin D. N.; Sasakawa, C. (2016): Molecular mechanisms regulating NLRP3 inflammasome activation. Cell. Mol. Immunol. 13: 148–159

Karki, P.; Lee, E.; Aschner, M. (2013): Manganese neurotoxicity: a focus on glutamate transporters; Ann. Occup. Environ. Med., 25: (1) 4

Kinaci, M.K.; Erkasap, N.; Kucuk, A.; Koken, T.; Tosun, M. (2012): Effects of quercetin on apoptosis, NF-κB and NOS gene expression in renal ischemia/reperfusion injury. Exp. Ther. Med. 3: (2) 249–254

Kirkley, K. S.; Popichak, K. A.; Afzali, M. F. és mtsai. (2017): Microglia amplify inflammatory activation of astrocytes in manganese neurotoxicity. J Neuroinflammation 14: 99

Lawana, V.; Singh, N.; Sarkar, S.; Charli, A.; Jin, H.; Anantharam, V.; Kanthasamy, A. G.; Kanthasamy, A. (2017): Involvement of c-Abl kinase in microglial activation of NLRP3 inflammasome and impairment in autolysosomal system. J. Neuroimmune Pharmacol. 12: 624–660

Lazebnik, Y.A.; Kaufmann, S.H.; Desnoyers, S.; Poirier, G.G.; Earnshaw, W.C. (1994): Cleavage of poly (ADP-ribose) polymerase by a proteinase with properties like ICE. Nature 371: 346–347

Lee, E. Y.; Flynn, M. R.; Du, G.; Lewis, M. M.; Fry, R.; Herring, A. H.; Van Buren, E.; Van Buren, S.; Smeester, L.; Kong, L.; Yang, Q.; Mailman, R. B.; Huang, X. (2015): T1 relaxation rate (R1) indicates nonlinear Mn accumulation in brain tissue of welders with low-level exposure. Toxicol. Sci., 146: (2) 281-289

Lewis, M. M.; Flynn, M. R.; Lee, E. Y.; Van Buren, S.; Van Buren, E.; Du, G.; Fry, R. C.; Herring, A. H.; Kong, L.; Mailman, R. B.; Huang, X. (2016): Longitudinal T1 relaxation rate (R1) captures changes in short-term Mn exposure in welders. Neurotoxicology, 57: 39-44

Li, S. J.; Jiang, L.; Fu, X.; Huang, S.; Huang, Y. N.; Li, X. R.; Chen, J. W.; Li, Y.; Luo, H. L.; Wang, F.; Ou, S. Y.; Jiang Y. M. (2014): Pallidal index as biomarker of manganese brain accumulation and associated with manganese levels in blood: a meta-analysis PLoS One, 9: (4) e93900

Li, S. J.; Meng, H. Y.; Deng, X. F.; Fu, X.; Chen, J. W.; Huang, S.; Huang, Y. S.; Luo, H. L.; Ou, S. Y.; Jiang, Y. M. (2015): Protective effects of sodium p-aminosalicylic acid on learning and memory via increasing the number of basal forebrain choline acetyltransferase neurons in manganese-exposed rats Hum. Exp. Toxicol., 34: (3) 240-248

Li, S.-J.; Qin, W.-X.; Peng, D.-J.; Yuan, Z.-X.; He, S.-N.; Luo, Y.-N.; Aschner, M.; Jiang, Y.-M.; Liang, D.-Y.; Xie, B.-Y.; Xu, F. (2017): Sodium P-aminosalicylic acid inhibits sub-chronic manganese-induced neuroinflammation in rats by modulating MAPK and COX-2. NeuroToxicology 64: 219-229

Liu, X.; Sullivan, K. A.; Madl, J. E.; Legare, M.; Tjalkens, R. B. (2006): Manganese-induced neurotoxicity: the role of astroglial-derived nitric oxide in striatal interneuron degeneration. Toxicol. Sci. 91: (2) 521–531

Lu, J.; Papp, L.V.; Fang, J.; Rodriguez-Nieto, S.; Zhivotovsky, B.; Holmgren, A. (2006): Inhibition of mammalian thioredoxin reductase by some flavonoids: Implications for myricetin and quercetin anticancer activity. Cancer Res. 66: (8) 4410–4418

Luan, X.; Sansanaphongpricha, K.; Myers, I.; Chen, H.; Yuan, H.; Sun, D. (2017): Engineering exosomes as refined biological nanoplatforms for drug delivery. Acta Pharmacol. Sin. 38: 754–763

Martinon, F.; Pétrilli, V.; Mayor, A.; Tardivel, A.;Tschopp, J. (2006): Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome. Nature 440: (7081) 237–241

Mergler, D.; Huel, G.; Bowler, R.; Iregren, A.; Belanger, S.; Baldwin, M.; Tardif, R.; Smargiassi, A.; Martin, L.; (1994): Nervous system dysfunction among workers with long-term exposure to manganese. Environ. Res. 64: (2) 151–180

Miklossy, J.; Doudet, D. D.; Schwab, C.; Yu, S.; Mcgeer, E. G.; and Mcgeer, P. L. (2006): Role of ICAM-1 in persisting inflammation in Parkinson disease and MPTP monkeys. Exp. Neurol. 197: (2) 275–283

Milatovic, D.; Yin, Z.; Gupta, R. C.; Sidoryk, M.; Albrecht, J.; Aschner, J. L.; Aschner, M. (2007): Manganese induces oxidative impairment in cultured rat astrocytes. Toxicol. Sci. 98: (1) 198–205

Mogi, M.; Harada, M.; Kondo, T.; Riederer, P.; Inagaki, H.; Minami, M., és mtsai. (1994): Interleukin-1 beta, interleukin-6, epidermal growth factor and transforming growth factor-alpha are elevated in the brain from Parkinsonian patients. Neurosci. Lett. 180: (2) 147–150

Moreno, J. A.; Sullivan, K. A.; Carbone, D. L.; Hanneman, W. H.; and Tjalkens, R. B. (2008): Manganese potentiates nuclear factor-kappaB-dependent expression of nitric oxide synthase 2 in astrocytes by activating soluble guanylate cyclase and extracellular responsive kinase signaling pathways. J. Neurosci. Res. 86: (9) 2028–2038

Moreno, J. A.; Streifel, K. M.; Sullivan, K. A.; Legare, M. E.; Tjalkens, R. B. (2009): Developmental exposure to manganese increases adult susceptibility to inflammatory activation of glia and neuronal protein nitration. Toxicol. Sci. 112: (2) 405–415

Moreno, J. A.; Streifel, K. M.; Sullivan, K. A.; Hanneman, W. H.; Tjalkens, R. B. (2011): Manganese-Induced NF-jB Activation and Nitrosative Stress Is Decreased by Estrogen in Juvenile Mice. Toxicological Scienses, 122: (1) 121-133

Munson, P.; Lam, Y. W.; Macpherson, M.; Beuschel, S.; Shukla, A. (2018): Mouse serum exosomal proteomic signature in response to asbestos exposure. J. Cell. Biochem. 119: (7) 6266–6273

Murray, H. E.; Pillai, A. V.; McArthur, S. R.; Razvi, N.; Datla, K. P.; Dexter, D. T.; Gillies, G. E. (2003): Dose- and sex-dependent effects of the neurotoxin 6-hydroxydopamine on the nigrostriatal dopaminergic pathway of adult rats: differential actions of estrogen in males and females. Neuroscience. 116: (1) 213–222

Myers, J. E.; Fine, J.; Ormond-Brown, D.; Fry, J.; Thomson, A.; Thompson, M.L. (2009): Estimating the prevalence of clinical manganism using a cascaded screening process in a South African manganese smelter. Neurotoxicology 30: (6) 934– 940

Nelson, K.; Golnick, J.; Korn, T.; Angle, C. (1993): Manganese encephalopathy: utility of early magnetic resonance imaging. Br. J. Ind. Med. 50: (6) 510–513

Ngalame, N. N. O.; Luz, A. L.; Makia, N.; Tokar, E. J. (2018): Arsenic alters exosome quantity and cargo to mediate stem cell recruitment into a cancer stem cell-like phenotype. Toxicol. Sci. 165: (1) 40–49

O’Rourke, B.; Cortassa, S.; Aon, M. A. (2005): Mitochondrial ion channels: Gatekeepers of life and death. Physiology 20: (5) 303–315

Ou, C. Y.; Luo, Y. N.; He, S. N.; Deng, X. F.; Luo, H. L., Yuan, Z. X.; Meng, H. Y.; Mo, Y. H.; Li, S. J.; Jiang, Y. M. (2017): Sodium P-aminosalicylic acid improved manganese-Induced learning and memory dysfunction via restoring the ultrastructural alterations and gamma-aminobutyric acid metabolism imbalance in the basal ganglia. Biol. Trace Elem. Res. 176: (1) 143–153

Parkinson Study Group (1996): Impact of deprenyl and tocopherol treatment on Parkinson’s disease in DATATOP patients requiring levodopa. Ann. Neurol. 39: (1) 37–45

Perl, D. P.; Olanow, C. W. (2007): The neuropathology of manganese-induced Parkinsonism. J. Neuropathol. Exp. Neurol. 66: (8) 675–682

Pfeffer, S. R. (2010): Two Rabs for exosome release. Nat. Cell Biol. 12: (1) 3–4

Pihl, R. O., Parkes, M. (1977): Hair element content in learning disabled children. Science. 198: (4313) 204–206

Popoli, M.; Yan, Z.; McEwen, B. S.; Sanacora, G. (2011): The stressed synapse: the impact of stress and glucocorticoids on glutamate transmission. Nat. Rev. Neurosci., 13: (1) 22-37

Przedborski, S.; Vila, M. (2003): The 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6- tetrahydropyridine mouse model: a tool to explore the pathogenesis of Parkinson’s disease. Ann. N. Y. Acad. Sci. 991: 189–198

Racette, B. A.; Criswell, S. R.; Lundin, J. I.; Hobson, A.; Seixas, N.; Kotzbauer, P.T.; Evanoff, B. A.; Perlmutter, J. S.; Zhang, J.; Sheppard, L.; Checkoway, H. (2012): Increased risk of parkinsonism associated with welding exposure. Neurotoxicology 33: (5) 1356–1361

Racette, B. A.; Searles Nielsen, S.; Criswell, S. R.; Sheppard, L.; Seixas, N.; Warden, M.N.; Checkoway, H. (2017): Dose-dependent progression of parkinsonism in manganese-exposed welders. Neurology 88: (4) 344–351

Racette, B. A.; Gross, A.; Criswell, S. R.; Checkoway, H.; Searles Nielsen, S. (2018): A screening tool to detect clinical manganese neurotoxicity. Neurotoxicology, 64: 12–18

Rakovic, A.; Grünewald, A.; Kottwitz, J.; Brüggemann, N.; Pramstaller, P. P.; Lohmann, K.; Klein, C. (2011): Mutations in PINK1 and Parkin impair ubiquitination of Mitofusins in human fibroblasts. PLOS ONE 6: (3) e16746

Rao, K. V. R.; Norenberg, M. D. (2004): Manganese induces the mitochondrial permeability transition in cultured astrocytes. J. Biol. Chem. 279: (31) 32333–32338

Rao, K. V. R.; Reddy, P. V.; Hazell, A. S.; and Norenberg, M. D. (2007): Manganese induces cell swelling in cultured astrocytes. Neurotoxicology 28: (4) 807–812

Rascol, O.; Fitzer-Attas, C.J.; Hauser, R.; Jankovic, J.; Lang, A.; Langston, J. W.; Melamed, E.; Poewe, W.; Stocchi, F.; Tolosa, E.; Eyal, E.; Weiss, Y. M.; Olanow, C. W. (2011): A double-blind, delayed-start trial of rasagiline in Parkinson’s disease (the ADAGIO study): prespecified and post-hoc analyses of the need for additional therapies, changes in UPDRS scores, and non-motor outcomes. Lancet Neurol. 10: (5) 415–423

Rocha, N.; Bulger, D. A; Frontini, A.; Titheradge, H.; Gribsholt, S. B.; Knox, R.; Page, M.; Harris, J.; Payne, F.; Adams, C.; Sleigh, A.; Crawford, J.; Gjesing, A. P.; Bork-Jensen, J.; Pedersen, O.; Barroso, I.; Hansen, T.; Cox, H.; Reilly, M.; Rossor, A.; Brown, R. J.; Taylor, S. I.; McHale, D.; Armstrong, M.; Oral, E. A.; Saudek, V.; O'Rahilly, S. I.; Maher, E. R.; Richelsen, B.; Savage, B. D.; Semple, R. K. (2017): Human biallelic MFN2 mutations induce mitochondrial dysfunction, upper body adipose hyperplasia, and suppression of leptin expression. eLife 6: e23813

Roth, J. A.; Horbinski, C.; Higgins, D.; Lein, P.; Garrick, M. D. (2002): Mechanisms of manganeseinduced rat pheochromocytoma (PC12) cell death and cell differentiation. Neurotoxicology 23: (2) 147–157

Sarkar, S.; Malovic, E.; Harischandra, D. S.; Ngwa, H. A.; Ghosh, A.; Hogan, C.; Rokad, D.; Zenitsky, G.; Jin, H.; Anantharam, V.; Kanthasamy, A. G. (2017a): Manganese exposure induces neuroinflammation by impairing mitochondrial dynamics in astrocytes. NeuroToxicology 64: 204-218

Sarkar, S.; Malovic, E.; Harishchandra, D. S.; Ghaisas, S.; Panicker, N.; Charli, A.; Palanisamy, B. N.; Rokad, D.; Jin, H.; Anantharam, V.; Kanthasamy, A.; Kanthasamy, A. G. (2017b): Mitochondrial impairment in microglia amplifies NLRP3 inflammasome proinflammatory signaling in cell culture and animal models of Parkinson’s disease. NPJ Parkinsons Dis. 3: 30

Sarkar, S.; Rokad, D.; Malovic, E.; Luo, J.; Harischandra, D. S.; Jin, H.; és mtsai. (2019): Manganese activates NLRP3 inflammasome signaling and propagates exosomal release of ASC in microglial cells. FASEB J. 12: (563) eaat9900

Sarko, D. K.; McKinney, C. E. (2017): Exosomes: origins and therapeutic potential for neurodegenerative disease. Front. Neurosci. 11: 82.

Saw, C. L.; Guo, Y.; Yang, A. Y.; Paredes-Gonzalez, X.; Ramirez, C.; Pung, D.; Kong, A. N. (2014): The berry constituents quercetin, kaempferol, and pterostilbene synergistically attenuate reactive oxygen species: Involvement of the NRF2-ARE signaling pathway. Food Chem. Toxicol. 72: 303–311

Sengupta, A.; Mense, S. M.; Lan, C.; Zhou, M.; Mauro, R. E.; Kellerman, L.; és mtsai. (2007): Gene expression profiling of human primary astrocytes exposed to manganese chloride indicates selective effects on several functions of the cells. Neurotoxicology 28: (3) 478–489

Sidoryk-Wegrzynowicz, M.; Aschner, M. (2013): Manganese toxicity in the central nervous system: the glutamine/glutamate-gamma-aminobutyric acid cycle. J. Intern. Med. 273: (5) 466–477 Tang, F.- L.; Liu, W.; Hu, J.-X.; Erion, J. R.; Ye, J.; Mei, W.-C. Xiong (2015): VPS35 deficiency or mutation causes dopaminergic neuronal loss by impairing mitochondrial fusion and function. Cell Rep. 12: (10) 1631–1643

Tanner, C. M.; Gilley, D. W.; Goetz, C. G. (1990): A brief screening questionnaire for parkinsonism Ann. Neurol. 28: 267-268

Tansey, M. G.; Frank-Cannon, T. C.; Mccoy, M. K.; Lee, J. K.; Martinez, T. N.; Mcalpine, F. E.; és mtsai. (2008): Neuroinflammation in Parkinson’s disease: is there sufficient evidence for mechanism-based interventional therapy? Front. Biosci. 13: 709–717

Thery, C.; Zitvogel, L.; Amigorena, S. (2002): Exosomes: composition, biogenesis and function. Nat. Rev. Immunol. 2: (8) 569–579

Tripanichkul, W.; Sripanichkulchai, K.; Finkelstein, D. I. (2006): Estrogen down-regulates glial activation in male mice following 1-methyl-4phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine intoxication. Brain Res 1084: (1) 28–37

Vella, L. J.; Hill, A. F.; Cheng, L. (2016): Focus on extracellular vesicles: Exosomes and their role in protein trafficking and biomarker potential in Alzheimer’s and Parkinson’s disease. Int. J. Mol. Sci. 17: (2) 173

Van Duynhoven, J.; Vaughan, E. E.; Jacobs, D. M.; Kemperman, R. A.; van Velzen, E. J.; Gross, G.; Roger, L. C.; Possemiers, S.; Smilde, A. K.; Dore, J.; és mtsai. (2011): Metabolic fate of polyphenols in the human superorganism. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108: (1) 4531–4538

Wang, W.; Wang, X.; Fujioka, H.; Hoppel, C.; Whone, A. L.; Caldwell, M. A.; Cullen, P. A.; Liu, J.; Zhu, X. (2016): Parkinson’s disease–associated mutant VPS35 causes mitochondrial dysfunction by recycling DLP1 complexes. Nat. Med. 22: (1) 54–63

Wedler, F. C.; Denman, R. B. (1984): Glutamine synthetase: the major Mn(II) enzyme in mammalian brain. Curr. Top. Cell. Regul. 24: 153–169

Wedler, F. C.; Vichnin, M. C.; Ley, B. W.; Tholey, G.; Ledig, M.; Copin, J. C. (1994): Effects of Ca(II) ions on Mn(II) dynamics in chick glia and rat astrocytes: potential regulation of glutamine synthetase. Neurochem. Res. 19: (2) 145–151

Yin, Z.; Aschner, J. L.; dos Santos, A. P.; Aschner, M. (2008): Mitochondrial-dependent manganese neurotoxicity in rat primary astrocyte cultures. Brain Res. 1203: 1–11

Zhang, X. A.; Zhang, S.; Yin, Q.; Zhang, J. (2015): Quercetin induces human colon cancer cells apoptosis by inhibiting the nuclear factor-κB Pathway. Pharmacogn. Mag. 11: (42) 404–409.

Zhou, R.; Yazdi, A.S.; Menu, P.; Tschopp, J. (2011): A role for mitochondria in NLRP3 inflammasome activation. Nature 469: (7329) 221–225

Ábrajegyzék

1. ábra, (újrarajzolt):

2. ábra, (saját fénykép):

3. ábra, (újrarajzolt):

4. ábra, (újrarajzolt):

5. ábra, (újrarajzolt):

6. ábra:

7. ábra, (újraszerkesztett):

8. ábra, (újrarajzolt):

9. ábra, (újrarajzolt):

Mn_Neuroinflammacio (last edited 2020-04-27 16:28:26 by BDNGJW)